作者：杉杉

导读：

近日，中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种高效的重氮化合物、烯丙基二乙酸酯(allylic diacetates)与苯胺(或H₂O)的三组分反应，合成了一系列结构多样的吡咯烷与四氢呋喃衍生物。同时，这种形式的[1+1+3]环化反应具有高效、高产率与广泛的官能团相容性等特点，并可用于几种重要生物活性分子(形式)合成。机理研究表明，双铑-钯双金属接力催化在反应中发挥关键的作用，涉及将卡宾插入X-H键与双重烯丙基取代的串联过程。

Dirhodium−Palladium Dual-Catalyzed [1 + 1 + 3] Annulation to Heterocycles Using Primary Amines or H₂O as the Heteroatom Sources

J. Xu, G. Wang, K. Ding, X. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c15161.

正文：

近年来，采用两种金属催化剂通过多组分反应(MCRs)构建两种新型的C-C与C-X键，能够快速构建复杂的分子，并具有显著的原子与步骤经济性的优势，备受化学家们的关注。在此背景下，采用一锅法通过MCRs有效构建杂环化合物具有重要意义，特别是采用简单的杂原子源(如一级胺或H₂O)引入关键杂原子(Scheme 1a)。其中，通过金属卡宾催化重氮化合物的MCRs是获得杂环化合物的有效策略。尽管金属卡宾的X-H(胺或H₂O)插入是生成新型C-X键的有效策略^[1]，但涉及卡宾的X−H插入与环化构建杂环化合物的MCRs方法，仍有待进一步的探索^[2]。王晓明团队设想，通过Rh(II)-催化一级胺或H₂O的卡宾插入以及Pd-催化双烯丙基取代的双金属催化体系，可实现杂环化合物的合成^[3](Scheme 1b,c)。然而，该策略存在一定的挑战，如金属催化剂之间兼容性、机理的复杂性、动力学的平衡以及反应的竞争性等潜在的问题。这里，中国科学院上海有机化学研究所王晓明课题组报道一种双铑-钯双重催化α-重氮酯衍生物、烯丙基二乙酸酯与苯胺(或H₂O)的三组分[1+1+ 3] 环化反应，直接合成了一系列有价值的取代吡咯烷与四氢呋喃衍生物(Scheme 1c)。值得注意的是，上述合成的产物可作为几种重要生物活性分子的关键合成前体(Scheme 1b)。

首先，作者采用苯胺(1a)、α-重氮酯衍生物(2a)与2-亚甲基丙烷-1,3-二乙酰氧基(3a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Rh₂(Oct)₄与Pd(OAc)₂作为金属催化剂，BINAP作为配体，K₂CO₃作为碱，在MeCN反应溶剂中，反应温度为90 ^oC，最终获得87%收率的产物4a。

在上述的最佳反应条件下，作者采用胺作为杂原子源，对反应的底物范围进行了深入研究(Scheme 2)。首先，含有不同电性取代的苯胺，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a–4p，收率为53-95%。萘胺、吡啶胺以及BocNH₂，也是合适的底物，获得相应的产物4q–4s，收率为54-75%。然而，在标准反应条件下，烷基胺、对甲苯磺酰胺与乙酰胺，未能有效的反应(Scheme 2a)。其次，当重氮化合物中含有不同电性取代芳基与噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4t–4ah，收率为50-97%。当将重氮化合物的甲酯分别改为乙酯、叔丁酯、苄基酯或二苯甲基酯，反应也能够顺利进行，获得相应的产物4ai–4al，收率为61-96%。同时，1a、3a与重氮芳基酯或苄基甲基酮衍生的重氮化合物，也可以顺利反应，获得相应的产物4am(收率为75%)与4an(收率为94%)。3a、1p与2am的反应，也可以76%的收率得到所需产物4ao(Scheme 2b)。此外，1,3-二氯-2-亚甲基丙烷(3b)与烯丙基二醇二酯(3c与3d)，也能够与1a与2a反应，获得相应的产物4a，收率为50-82%。然而，然而，末端取代的苯基烯丙基二乙酸酯(3e)，仅获得微量的产物，可能是空间位阻导致(Scheme 2c)。值得注意的是，该策略还可用于一些生物活性分子的后期衍生化，获得相应的产物4ap–4aw，收率为64-92% (Scheme 2d)。