作者：杉杉
导读：
近日，武汉大学的孔望清课题组在Nat. Chem.中发表论文，报道一种全新的镍催化饱和杂环化合物与烯烃的对映选择性C(sp3)–H烷基化反应，为C(sp3)–C(sp3)键的立体选择性构建提供了一种有效的策略。其中，该策略使用易得与稳定的烯烃和简单的饱和氮和氧杂环化合物作为前手性亲核试剂，偶联反应可在温和的条件下进行，并表现出广泛的底物范围与高度的官能团耐受性。其次，作者还实现了饱和烃与烯基硼酸酯的对映与非对映选择性C(sp3)–H烷基化反应，从而合成了含有相邻手性中心的烷基硼酸酯。此外，通过对天然产物与药物分子的后期修饰，以及一系列手性结构单元与天然产物的对映选择性合成，进一步证明了反应的实用性。
Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins
Z.Zhou, Y.Ke, R. Miao, F. Hu, X. Wang, Y. Ping, S. Xu, W. Kong, Chem. 2025, 17, 344. doi: 10.1038/s41557-025-01747-6.
正文：
通过C(sp3)–H官能团化将碳氢化合物转化为高附加值的手性化合物，具有高度的原子与步骤经济性，从而备受关注。然而，对于过渡金属催化对映选择性C(sp3)–H官能团化反应，具有一定的挑战。近年来，氢原子转移(HAT, hydrogen atom transfer)[1]与过渡金属催化交叉偶联[2]相结合的策略，已成为实现C(sp3)–H键进行对映选择性官能团化的有力工具。然而，对于缺乏导向基团的饱和烃通过对映选择性C(sp3)–H烷基化反应构建C(sp3)–C(sp3)键的方法，仍具有难度(Fig. 1a)。同时，手性饱和氮与氧杂环骨架广泛存在于各类生物活性分子与天然产物等中，若能对其进行进一步的修饰，则更具研究价值。目前，对于吡咯烷衍生物的对映选择性C(sp3)–H烷基化反应主要依赖于N-(叔丁氧羰基)吡咯烷的α-锂化，随后与烷基卤进行Negishi交叉偶联[3]，但需在苛刻的条件下进行去质子化，并且对一级烷基卤具有较低的对映选择性(Fig. 1b)。受到近年来对于镍催化过氧化物介导C(sp3)–H官能团化[4]与NiH-催化烯烃加氢烷基化反应[5]相关研究报道的启发，这里，武汉大学的孔望清课题组报道一种全新的镍催化饱和杂环化合物与烯烃的对映选择性C(sp3)–H烷基化反应，从而实现了C(sp3)–C(sp3)键的立体选择性构建(Fig. 1c)。同时，通过对天然产物与药物分子的后期修饰，以及一系列手性结构单元与天然产物的对映选择性合成，进一步证明了反应的实用性(Fig. 1d)。
首先，作者采用吡咯烷衍生物1与非活化烯烃2作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr2·DME作为催化剂，L8作为手性配体，过氧化二异丙苯(DCP)作为HAT试剂与氧化剂，KHCO3作为碱，Zn粉作为还原剂，(MeO)3SiH作为氢源，在EA反应溶剂中，反应温度为0 oC，最终获得61%分离收率的产物3(97% ee)。其中，该反应成功的关键是找到一种合适的HAT氧化剂，该氧化剂可以与碳氢化合物实现高效的HAT，并在镍催化循环中能够氧化镍。
在上述的最佳反应条件下，作者对一系列