作者：Synthetic Pioneer

导读

近日，宾夕法尼亚大学的Dirk H. Trauner团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，实现了isosteroidal类生物碱veratramine 和 20-iso-veratramine 的简洁、汇聚全合成。通过 Horner−Wadsworth−Emmons (HWE) 烯化反应将两个复杂程度相当的手性合成子相连，并利用过渡金属催化的分子内Diels−Alder环加成-芳构化串联反应构建了四取代芳烃。其他关键步骤包括对N-磺酰亚胺离子的高度非对映选择性的烯丙基化反应以及 Eschenmoser裂解反应。同时，Trauner团队在本合成中开发的手性合成子可通过其多样化策略获得一系列其他isosteroidal类生物碱。其研究表明，20-iso-Veratramine 的实际结构与之前提出的结构并不一致。同时，作者还报道了 Veratramine 和 20-iso-Veratramine 的单晶 X 射线结构。

Concise Synthesis of (−)-Veratramine and (−)-20-iso-Veratramine via Aromative Diels−Alder Reaction

M. D. Zott, D. W. Zuschlag, D. H. Trauner*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c16495.

正文

Veratrum 和 Fritillaria 属的植物能够产生具有吸引力结构的isosteroidal类生物碱，目前已有超过150 种天然产物被分离及表征（Scheme 1A）。其中一些表现出显著的生物活性，例如抗肿瘤、抗高血压和抗心律失常。这类化合物的结构特征为一个四环 6/6/5/6 骨架与哌啶杂环相连。它们之间的差异主要体现在氧化态以及 D 环的不饱和度上，D 环可以是芳香环（如 veratramine、20-iso-veratramine 和 heilonine），部分饱和（如 cyclopamine、stenanzine 和 hosukinidine），或完全饱和（如 ebeiedine 和 tortifoline）。此外，这些生物碱的多样性还通过其在 C20、C22、C23 和 C25 位的立体化学的构型进一步增加。例如，veratramine、stenanzine 和 tortifoline 具有 20(S) 构型，而 20-iso-veratramine、ebeiedine、hosukinidine 和 heilonine 则为 20(R) 构型。迄今为止，这些复杂多样的构型对生物学的影响尚未完全清楚。

该类生物碱对映异构体之间的关系可以通过其生物合成路径来解释（Scheme 1B）。研究表明，其生物合成路径起始于胆固醇，且胆固醇的所有碳原子均保留在isosteroidal类生物碱中。该路径涉及 C26 和 C22 位的氧化，并包含多个可发生差向异构化的中间体，例如醛 1、氨基酮 2 和 Δ¹-piperideine verazine。事实上，在 Veratrum maackii植物中，20-epi-verazine 与 verazine 的比例可以达到 1:1^[1]。随后，亚胺的还原、C12 位的氧化活化、Wagner-Meerwein 型骨架重排及进一步的氧化反应形成了isosteroidal类生物碱。1997 年，20-iso-veratramine被分离报道，被认为是veratramine 的异构体^[2]。

由于isosteroidal类生物碱显著的生物活性和具有吸引力的结构，近年来它们自然而然的得到了合成化学界的广泛关注。Trauner团队的目标是设计一种趋于收敛且具有多样性策略的方法，以最大程度地灵活调控 D 环的不饱和度以及 C20 和哌啶环上的立体中心（Scheme 2）。此前的D环合成方法有从芳香环出发构建，仿生的 Wagner-Meerwein 重排，呋喃 Diels-Alder 反应，铑催化的环化三聚反应，或钌催化的烯烃关环复分解反应。Trauner团队决定以分子内 Diels-Alder（IMDA）反应为核心，以1,4-环己二烯3为关键中间体。在后期合成中，3 可以芳构化或对较小位阻的双键选择性还原。在逆合成分析中，1,4-环己二烯 3 可追溯至 dienyne 4，通过非对映选择性的环加成得到。而 dienyne 4 可由烯丙基磷酸酯 5 和炔醛 6 经立体选择性的烯化反应获得。哌啶片段 5 和 A/B 环双环片段 6 在大小和复杂度上相当，使作者的策略高度汇聚。

沿此思路，Trauner团队实现了(-)-veratramine 和 (-)-20-iso-veratramine 的简洁、汇聚全合成。哌啶片段的构建从手性纯的邻溴磺酰胺 8出发，该化合物由市售的 (S)-3-甲基哌啶 (7, Scheme 3A) 制备。通过 C−H 活化的区域选择性的去饱和反应，可以以克级规模制备已知的苯基磺酰基烯胺 9。经过优化，该步骤的区域选择性可以从 3:1 提高至 5:1，产率可以从 54% 提高至 72%。

在侧链引入中，作者最初采用了 Taber 团队的策略^[3]。将 9 转化为不稳定的β溴代醇 10，随后用氢化钾处理，并加入丁-2-烯-1-基氯化镁 (11)，可以以 1:1 的非对映异构体比例得到 12α 和 12β 两种哌啶产物，并可轻松分离。然而，这一方法缺乏立体选择性，但能同时获得所需的两个对映异构体。

对于 20(R) 或 α构型，作者开发了一种高度非对映选择性的方法。作者假设此前条件下缺乏立体选择性是由于丁-2-烯-1-基格氏试剂会发生快速金属迁移最终形成 E:Z 混合物。基于此，Trauner团队研究了构型稳定的亲核试剂，例如丁-2-烯-1-基硅烷。作者也制备了 N, O 缩醛 13 作为 N-磺酰亚胺亲电试剂的前体。 已知此类亲电试剂在路易斯酸催化下能与简单的烯丙基亲核试剂反应。然而，关于哪种丁-2-烯-1-基异构体能生成目标产物的数据极少。作者推测，E-丁-2-烯-1-基三甲基硅烷 (14) 通过过渡态 15 进攻N-磺酰亚胺离子可以提供目标 α-加成产物 (Scheme 4)。 通过 14 和四氯化钛反应得到以目标的非对映异构体为主要产物，同时生成面异构体 16，其侧链构型尚未完全确定。在这些条件下，未观察到非对映异构体 12β 的生成。作者推测，通过增加路易斯酸的空间位阻，可以改善哌啶环的面选择性。当使用烷氧基或环戊二烯基钛化合物时，反应活性被抑制；而使用四溴化钛时，非对映体比例 (d.r.) 提高至 13:1。该反应可以以克级规模较好的实现。

为将 12α 和 12β 转化为所需的烯丙基磷酸酯片段 5，作者采用了交叉烯烃复分解反应 (Scheme 3B)。在将醇 12α 和 12β 保护为相应的苄基醚 17α 和 17β 后，与二乙基烯丙基磷酸酯 (18) 一起，在最高 70°C 的温度下使用不同的 Grubbs 型催化剂处理，仅观察到极少的转化率。作者推测高温下催化剂发生分解，因此筛选了热稳定的 NHC 配体钌配合物，随后发现催化剂 19 (“Green Catalyst”) 最为适合^[4]。通过优化催化剂的添加方式、溶剂及化学计量比，可以以克级规模较好的地制备 20α 和 20β。

A/B 环片段 6 的合成从已知的四环酮 22出发 (Scheme 3C)。该化合物可以通过Wieland−Miescher 酮 (21) 经缩醛保护和 Robinson 环化反应以十克级规模制备。烯酮转位和末端甲基的立体选择性引入可以通过两步反应实现。首先，溶解金属还原生成热力学上更稳定的反式稠合的环酮 23。接着利用体积较大的LiTMP作为碱形成较小位阻的烯醇负离子，再与氧化剂 N-tert-丁基苯磺酰亚胺基氯反应，实现区域选择性的去饱和化反应，得到 24。通过单晶 X 射线衍射 (XRD) 确认了烯酮 24 的构型。为了同时引入醛基和炔基基团，Trauner团队设想通过 Eschenmoser 裂解反应来实现。为此，24 经过亲核性环氧化生成单一非对映异构体的环氧酮并无需纯化，直接下一步使用。使用常规条件（如 TsNHNH₂/AcOH）进行 Eschenmoser 裂解的初步尝试导致对甲苯磺酰肼与所需炔醛发生缩合。为避免此问题，作者研究了 Eschenmoser 裂解的热力学影响。使用消旋的肼 25 时可以生成可分离的亚胺氮杂环丙烷 26的非对映异构体混合物。经热解后，优化溶剂和加热方法后发现，在 150°C 下使用微波加热可以干净地生成炔醛 27，其炔丙基与甲酰基基团之间具有正确的关系。在这些条件下，唯一的副产物是氮气和二苯乙烯，因此浓缩后可直接使用粗产物。然而，27 仍可被分离并完全表征。 粗产物 27 可以通过 Horner-Wadsworth-Emmons 烯基化反应与磷酸酯 20 结合。随后在同一反应体系中对所生成中间体的末端炔基进行甲基化，生成 28。这几步反应非常高效，从肼26 开始可以以良好的总产率获得两种非对映异构体 28α 和 28β。

随后作者通过IMDA反应来构建D环（Scheme 5A）。对28α进行热环化的尝试未成功，在130°C时几乎没有转化，在150°C时迅速发生分解。因此，作者将注意力转移到铑和镍催化的炔烯分子内Diels-Alder（IMDA）反应。使用[Rh(COD)Cl]₂在三氟乙醇（TFE）中催化反应，作者观察到单一的1,4-环己二烯非对映异构体的生成，这可以通过AB环在¹H NMR的特征信号来确定^[5]。基于前体的构象分析和反应机理推测，其结构被暂定为29。作者还研究了使用最近开发的稳定Ni⁰源Ni(^4-tBustb)₃进行的镍催化环化。该催化剂的选择性较差，生成了29及一种新的非对映异构体。因此，为明确表征29，作者通过X射线衍射（XRD）确定了新引入的两个甲基中心的构型。然而，尽管多次尝试晶体化29均未成功，去除N-磺酰基和O-苄基后生成的33（Scheme 5A，inset）可形成晶体。单晶XRD验证了预期的立体化学（Scheme 5C，left）。

在优化铑催化的IMDA反应时，作者发现两个重要细节：阳离子的铑源倾向于（1）生成一些芳构化产物，以及（2）在存在微量水的情况下导致去缩醛化和双键迁移。由于作者本来需要对D环进行芳构化并水解二噁烷保护基，因此通过加入AgSbF₆原位生成阳离子铑配合物可以来优化这些反应。作者在筛选了几种配体和潜在的氢受体后，发现加入富马酸二乙酯（30）显著提高了芳构化IMDA反应的产率。需要注意的是，使用DDQ等传统脱氢试剂处理中间体1,4-环己二烯29效果不佳。最后，作者发现加入25倍当量的水可同时水解缩醛并异构化双键，从炔烯28α一锅法生成芳香酮31。

通过将酮31立体选择性地转化为烯丙基醇32完成了20-iso-veratramine的合成（Scheme 5B）。在钠液氨条件下还原脱苄和磺酰化后，得到第一个合成目标。同样方法合成了其非对映异构体。铑催化的芳构化IMDA反应伴随脱保护和双键迁移，将1,4-环己二烯28β一次性转化为酮34。在A/B环中引入烯丙基醇生成35，随后还原脱保护得到veratramine。

对于(−)-veratramine，作者的分析数据与文献报道完全一致。然而，作者的(−)-20-iso-veratramine样品的NMR和旋光度数据与已报道的不符。因此，作者对veratramine和20-iso-veratramine进行了单晶XRD分析，确认了这两种天然产物的结构（Scheme 5C）。虽然甾体核心的结构基本未受干扰，但C20构型显著影响哌啶环的取向。为了避免A^1,3张力，C20的C−H键与芳环基本共面。这使得在20-epi-veratramine中，哌啶基团朝下，而在veratramine中则朝上。被推测为20-iso-veratramine的异甾体生物碱的真实结构仍待确定。然而，20-iso-veratramine的C23-O-葡萄糖苷已被分离。因此，作者认为20-iso-veratramine确实也是一种天然产物^[6]。

总结

综上所述，Trauner团队开发了一种更为简洁高效的合成方法，用于制备(−)-20-iso-veratramine和(−)-veratramine。该方法以市售的(S)-3-甲基哌啶为起始原料需11步线性步骤，或以已知的氢菲酮22为起始原料需9步线性步骤（从21出发共需13步）。获得1,4-环己二烯29及其非对映异构体将使作者能够扩展研究范围，合成其他isosteroidal类生物碱，如stenanzine和hosukinidine。IMDA策略还可进一步多样化，以合成六环isosteroidal类生物碱，如heilonine、ebeiedine和tortifoline。这些研究将为探索这一多样化的生物碱家族的药理特性提供支持，也为研究20(R)系列的生物活性提供了很好得机会。

参考文献

• [1] Han, X.; Rüegger, H. Planta Med. 1992, 58, 449-453，DOI: 10.1055/s-2006-961511.
• [2] Tezuka, Y.; Kikuchi, T.; Zhao, W.; Chen, J.; Guo, Y. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1078-1081, DOI: 10.1021/np980150b.
• [3] Taber, D. F.; Dematteo, P. W. J. Org. Chem. 2012, 77, 4235-4241, DOI: 10.1021/jo2026228.
• [4] Skowerski, K.; Kasprzycki, P.; Bieniek, M.; Olszewski, T. K. Tetrahedron 2013, 69, 7408-7415, DOI: 10.1016/j.tet.2013.06.056.
• [5] Zhang, W.; Zhou, Z.-X.; Zhu, X.-J.; Sun, Z.-H.; Dai, W.-M.; Li, C.-C. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19868-19873, DOI: 10.1021/jacs.0c10116.
• [6] Hetzler, B. E.; Trauner, D.; Lawrence, A. L. Nat. Rev. Chem. 2022, 6, 170-181, DOI: 10.1038/s41570-021-00345-7.

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