作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自巴塞尔大学的博士生陈栋萍为我们分享。
2024年7月19日， Nature Chemistry在线发表了来自瑞士巴塞尔大学的Thomas R. Ward教授课题组题为「An Evolved Artificial Radical Cyclase Enables the Construction of Bicyclic Terpenoid Scaffolds via an H-Atom Transfer Pathway」的研究论文。基于生物素和链霉亲和素的强亲和力，作者通过在工程化改造的嵌合链霉亲和素中锚定生物素[Co(schiff-base)] 的人造辅因子而构建了人工自由基环化酶（ARCase）。经过计算辅助的蛋白改造以及两轮定向进化获得的最佳突变体可以顺利地催化自由基环化反应，一步合成具有cis-5-6-稠环结构和高对映选择性的双环产物。QM/MM计算以及单晶结构证明突变引入的组氨酸残基与催化中心的钴原子具有配位作用。通过对反应过程的实时监测，揭露了ARCase 成功地催化了一个包含两步反应的级联过程，即钴氢介导的自由基环化和共轭还原反应。此外，ARCase对二烯酮底物的变化表现出较好的耐受性，并且结合化学合成与酶合成策略，可以快速实现萜类化合物中的三环骨架的手性构建， 展示了其在复杂萜类化合物甚至药物分子合成中的潜力。
“An Evolved Artificial Radical Cyclase Enables the Construction of Bicyclic Terpenoid Scaffolds via an H-Atom Transfer Pathway.
Dongping Chen‡, Xiang Zhang‡ Anastassia Andreevna Vorobieva, Ryo Tachibana, Alina Stein, Roman P. Jakob, Zhi Zou, Damian Alexander Graf, Ang Li, Timm Maier, Bruno E. Correia*, Thomas R. Ward*
Nat.Chem. 2024. Doi: 10.1038/s41557-024-01562-5”
Q1. 请对“An Evolved Artificial Radical Cyclase Enables the Construction of Bicyclic Terpenoid Scaffolds via an H-Atom Transfer Pathway”作一个简单介绍。
自然界利用天然萜类环化酶通过阳离子机制可以产生复杂的萜类化合物，但其他的反应途径比如自由基环化途径却尚未得到充分地探索。金属催化的氢原子转移（M-HAT）反应可以高效地实现非活化烯烃的氢官能团化，进而为从链状多烯前体到多环萜类骨架提供了一种有效的转化策略。人工金属酶是一种可以将均相催化体系高效地引入到基因可控的蛋白质骨架中的催化模式，为将非天然的 M-HAT 反应引入进自然界的生物催化提供了一个可靠的策略。在该工作中，依赖于生物素和链霉亲和素的强亲和力，我们报道了基于M-HAT 反应的人工自由基环化酶（ARCase）的设计和构建。我们首先设计并合成了多个生物素连接的、Salophen作为配体的钴金属化合物，并通过条件优化获得了表现最佳的金属化合物作为ARCase的人工辅因子。我们进一步与瑞士洛桑理工学院的Correia课题组合作，设计并构建了嵌合型的链霉亲和素的蛋白骨架库，通过在活化中心上方引入长度不一、形状各异的环片段来增强其密闭性。借助基于细胞裂解液的快速筛选和纯化蛋白的进一步验证，我们成功获得了活性和选择性均进一步提高的嵌合链霉亲和素ARCase的蛋白骨架，并发现该骨架成功地嵌入了16个氨基酸序列的、含α螺旋结构的环片段。经过两轮蛋白改造，我们发现了一个含双突变体的ARCase可以构建具有cis-5-6-稠环结构的双环环化产物， 并且选择性高达 97% ee。通过QM/MM计算以及单晶结构解析， 我们确认了突变引入的组氨酸残基与催化中心的钴原子的配位作用。我们推测该配位作用不仅可以进一步稳定人工辅因子在蛋白环境中的构象，而且还可以增强其的电子云密度，从而极大地提高了M-HAT反应活性。进一步通过对反应过程的实时监测，我们发现ARCase 成功地催化了一个含两步反应的级联过程，即钴氢介导的自由基环化和共轭还原反应。在底物拓展中， ARCase对二烯酮底物的变化表现出较好的耐受性，并且结合化学合成与酶合成策略，可以快速实现萜类化合物中的三环骨架的手性构建， 展示了其在复杂萜类化合物甚至药物分子合成中的潜力。
Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？
当我们发现双突变体能够得到不错的选择性时，我们进行了一系列的优化，然而收率还是不能提高。为此，我们苦恼了一段时间。我们尝试从生物催化的角度思考，是不是可能存在产物进一步转化。为此，我们把消旋的标准产物投入到反应体系中，发现了产物被进一步消耗，并且出现动力学拆分的现象。因此，我们把可能生成的副产物通过化学方法合成出来， 与酶催化反应体系进行比较，最终确认是目标产物的烯酮官能团会被进一步还原，而对反应过程的实时监测也进一步验证了我们的猜想。通过对反应结果的思考和研究，我们顺利地揭露了ARCase可以实现基于M-HAT的含两步反应的级联过程的有趣现象。
Q3.本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
我们的工作从开始到结束，处在组里青黄不接的过渡期，尤其是生物方面的技能急需有人能够推动课题前进，为此我也沮丧了一段时间，这也逼迫我换一个角度思考，学习并掌握推动这个课题前进所需要的生物知识。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
目前，博士即将毕业。希望以后能够从事人工金属酶，蛋白设计，合成生物学的相关工作。
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
科学研究是一个需要不断试错、不断探索的旅途，大部分时间并不一定能够如己所愿，但贵在坚持，我们可以从这个旅途中得到多个维度的训练，而这些经验教训对以后的研究工作来说是一个宝贵的财富。我很感激在这个项目的探索过程中，我的导师Prof. Thomas R. Ward对我的耐心指导，无条件地支持和极大的鼓励，促使我快速成长并积极推动课题前进。很感激我们团队里的每一个成员的努力，他们也为这份工作的发表做出了巨大贡献。这份工作将会成为我的个人成长和职业发展中非常重要的经历。
作者教育背景简介
教育背景：
2020.08-现在，博士在读，巴塞尔大学， Prof. Thomas R Ward
2014.09-2017.07， 硕士，上海有机化学研究所， 汤文军研究员
2010.09-2014.06，学士，南京工业大学
获奖经历：
2024， Swiss Chemistry Travel Award
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
本文作者：Azathoth 写作指导：Cyclization Xu
导读：
本文介绍了锰催化氢化领域的研究进展。文中描述了不同类型锰催化剂的设计与性能，通过分析不同配体和反应条件对催化效率和选择性的影响，展示了锰催化剂在不对称氢化反应中的潜力。清华大学刘强团队提出了关于锰催化氢化的多种活化模型，并将其应用在催化剂的设计上，推动了该领域的快速发展。
正文：
锰是仅次于铁、钛，储量排第三位的过渡金属，具有很大的应用价值。提到锰催化的不对称反应，我们首先想到的就是课本上的Jacobsen–Katsuki不对称环氧化。但是均相锰催化的氢化一直到2016年才开始发展，属于一个比较新的领域。目前的已知的锰催化氢化都是外球机理，对于外球机理的金属催化不对称氢化而言，反应最重要的两步是金属氢物种的生成和氢负的转移。但这两步的影响因素往往是相互矛盾的，金属氢物种的活性越高，氢负越容易转移，然而也意味着金属氢物种也就越难生成。对于钌铑等靠后的过渡金属而言，它们的金属氢物种生成和氢负转移恰好达到了一个平衡，金属氢物种既容易生成也容易与底物发生反应。而对于第一行过渡金属而言，金属氢物种的活性非常高，虽然这意味着强大的反应活性，但同时也导致了金属氢物种非常难以生成。
Fig.1. Typical outer-sphere mechanism catalytic hydrogenation
目前公认最早的均相锰催化氢化是由Beller 等人实现的[1]，他们用PNP三齿配体和锰的络合物实现了苯腈、醛、酮的氢化。Beller的研究表明，锰催化剂必须要有一氧化碳配位，通过反位效应来稳定锰-氢键，否则锰氢物种的能量会非常高，难以生成，从而无法实现催化氢化。
Scheme 1. One of the earliest homogeneous manganese-catalyzed hydrogenation reactions: hydrogenation of nitriles.
Fig.2. Mechanism of manganese-catalyzed hydrogenation
影响反应活性无外乎两个主要原因：空间位阻和电子效应。对于均相的锰催化氢化反应而言，在一定程度上更富电子、更小位阻的催化剂拥有相对更高的活性。小的位阻有利于催化剂与底物接近，而富电子有利于提高金属氢物种的亲核能力。如Kempt的工作所示，当吡啶配位基团的对位有氨基取代时，催化剂的活性会得到提升[2]。Beller后续的工作也显示了位阻对催化剂活性的影响[3]。
Scheme 2. The enhancement of the electron-donating ability of the ligand is beneficial for improving catalytic activity.
Scheme 3. The reduction of ligand steric hindrance is beneficial for improving catalytic activity.
Beller 、Clarke、Rueping、Balskus等人分别以咪唑、吡啶为配位基团设计了PNN配体[4] [5] [6]，PNN-Mn的催化活性相对于PNP-Mn催化剂有巨大的提升。PNN-Mn催化剂可以氢化如酰胺、酯和碳酸酯这些具有很大挑战性的底物，这是很多PNP-Mn催化剂难以实现的。
Scheme 4. In most cases, PNN ligands exhibit higher reaction activity than PNP ligands.
后来清华大学刘强和重庆大学蓝宇解释了PNN-Mn络合物活性强于PNP-Mn络合物的原因：他们认为PNN配体相对于PNP配体的优势在于位阻小、富电子，大大降低了氢化反应的能垒[7]。
Fig.3. Reasons for higher activity of PNN ligands: reduced steric hindrance, electron-rich nature, lowering the energy of substrate-catalyst adducts, facilitating easier reactions.
随着以上研究的深入，他们通过分离中间体进行氢化实验等方式发现，配体与碱形成氮负离子-碱金属盐之后往往反应活性更高。因为碱金属离子可以稳定金属氢物种与底物的加合物，而且负离子的形成还能使得配体更富电子，增强了金属上氢负的亲核能力，实现了碱金属离子介导的π轨道方向活化[8]。
Fig.4. Alkali metal ion-mediated π-activation with the C=N/C=O double bond in the substrate,
使用Lewis酸或质子酸来活化极性双键是非常常见的做法，在外球机理模型和碱金属离子介导的π轨道方向活化模型中，催化剂中的质子氢或者碱金属离子直接与底物极性双键中的氮/氧作用，有作为酸活化极性双键的可能性。但是上述两种模型中质子氢或碱金属离子通常只能和底物的π轨道方向而不是σ-轨道方向作用，难以发挥出酸的功能。基于此清华大学刘强提出了σ-诱导活化[9]，即通过调控金属阳离子，使其与底物氮/氧的σ-键方向孤电子对作用，提高了底物的亲电能力，大大提升了氢负转移的效率。
Fig. 5. Comparison of catalytic activity of HMn-NH, HMn-NLi, and HMn-NAl systems.
上述机理上的铺垫启发着科学家们对于不对称反应的探索。向锰络合物中引入手性元素，便有机会实现锰催化的不对称氢化。向锰络合物中引入手性元素主要有两种方式，Beller、丁奎岭等[10] [11]将配体膦的部分做成手性的BPE片段，得到了经式配位的锰络合物；Kirchner、刘强[12] [13] [14] [15]等则以二茂铁为基础，由二茂铁引导配体在金属上发生面式折叠，实现配体面手性到金属的中心手性再到产物手性的传递。
Fig. 6. Some design of chiral ligands
刘强课题组根据“小位阻，富电子”这一原则发展了高活性的PNN-Mn络合物，实现了喹啉、3,3-二取代3-H吲哚、喹喔啉等底物的不对称氢化[12] [13] [14]。
在对喹啉进行不对称氢化时，配体上的N-H部分可以通过金属-配体协同作用显著影响催化氢化反应的反应性，当配体烷基氮上的氢被甲基取代时，催化剂的反应活性急剧下降。而咪唑氮上的氢被甲基取代时反应活性和选择性也发生了下降。咪唑与喹啉的苯并环之间存在π-π相互作用，实现了喹啉催化氢化的手性控制。
Fig. 7. Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Quinolines Enabled by π–π Interaction
使用Noyori-Ikariya催化剂氢化3,3-二取代3-H吲哚时，生成金属氢物种的同时会生成等量的质子，使亚胺氮被质子化。质子化的亚胺活性比较高，很快就会被钌-氢物种氢化。如果底物中含有吡啶基团，生成的质子会转移到吡啶氮上，降低了底物的活性，这时使用Noyori-Ikariya型催化剂就难以实现对3,3-二取代3-H吲哚的氢化。而使用PNN-Mn催化剂时，因为锰-氢物种活性高，不需要将亚胺质子化就能实现底物的氢化。
Fig. 8. Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3H-Indoles
刘强课题组发现使用PNN-Mn络合物进行喹喔啉不对称氢化时，通过控制反应条件可以实现分别得到顺式或反式的氢化产物，反应分两步将两个双键分别氢化，第二步氢化时催化剂进攻的面决定了产物的顺反。使用普通溶剂时钠离子在配体的咪唑环和底物的苯并环之间的阳离子-π相互作用起到了定位的功能，配体控制了另一个双键氢化的手性就得到了反式产物。而使用15-冠-5作为溶剂时，钠离子被束缚，阳离子-π作用消失，第二步双键氢化更倾向于从位阻小的一侧接近，从而生成顺式的产物。
Fig. 9. Stereodivergent asymmetric hydrogenation of quinoxalines
近日，刘强课题组成功将σ-诱导活化作用引入了不对称氢化反应中，实现了在亚胺的不对称氢化中甲基乙基、以及比甲基乙基更难的丙基丁基的区分[15]。
Fig. 10. Control experiments including sodium cation capture, the change of base and solvent
向体系中加入15-冠-5会使使ee值大幅降低，金属离子由钠换成钾也导致了ee值的降低，说明钠离子在手性控制中起到了极为重要的作用。
Fig. 11. Four hydride transfer transition states involving sodium cations. For hydride transfer transition states via σ-coordination interactions, Z-S-TS4 is favored over E-R-TS6 by 2.2 kcal mol-1; For hydride transfer transition states via cation-π interactions, the energy barriers via E-S-TS8 and Z-R-TS9 are 15.4 kcal mol-1 higher than that via the favorable transition state Z-S-TS4.
计算表明，钠离子与配体的咪唑基团并不处于同一平面内，而是略高于咪唑环的平面，从而实现了在底物氮在σ-键方向上的σ-诱导活化，除此以外，底物苯环上的甲氧基与钠离子的配位也对底物取向有重要的作用。同时配体氮上的氢与金属氢从π键的方向接近底物，实现了底物在π-键方向的活化。二氧六环与钠离子配位形成了巨大的位阻，让底物中较大的基团远离钠离子的方向。催化剂在亚胺C=N双键σ-轨道方向和π-轨道方向共同对底物作用，实现了强大的活化能力和立体控制能力。而当金属离子换成钾时，由于钾的半径更大，催化剂的立体控制能力随之降低，不对称氢化的立体选择性也随之下降。
总结
锰催化氢化虽然发展比较晚，但是近几年的发展也比较迅速，人们对机理的认识从最早简单的外球机理，到碱金属离子介导的π-轨道方向活化，再到σ-诱导活化，配体也从简单的消旋PNP配体逐步发展为具有强大立体选择性和催化活性的二茂铁PNN配体，均相锰催化不对称氢化反应在反应活性和不对称选择性上显示了巨大的潜力。
（非常感谢刘强教授课题组王明扬博士对本文的指导）
参考文献：
- [1] Saravanakumar Elangovan, Christoph Topf, Steffen Fischer, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Wolfgang Baumann, Ralf Ludwig, Kathrin Junge, and Matthias Beller*, Selective Catalytic Hydrogenations of Nitriles, Ketones, and Aldehydes by Well-Defined Manganese Pincer Complexes, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8809–8814.
- [2] Fabian Kallmeier, Torsten Irrgang, Thomas Dietel, Rhett Kempe*, Highly Active and Selective Manganese C=O Bond Hydrogenation Catalysts: The Importance of the Multidentate Ligand, the Ancillary Ligands, and the Oxidation State, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11806–11809.
- [3] Saravanakumar Elangovan, Marcel Garbe, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Kathrin Junge, Matthias Beller*, Hydrogenation of Esters to Alcohols Catalyzed by Defined Manganese Pincer Complexes, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15364–15368.
- [4] Marcel Garbe, Kathrin Junge, Svenja Walker, Zhihong Wei, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Stephan Bachmann, Michelangelo Scalone, Matthias Beller*, Manganese(I)-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Ketones Using a Defined Chiral PNP Pincer Ligand, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11237–11241.
- [5] Magnus B. Widegren, Gavin J. Harkness, Alexandra M. Z. Slawin*, David B. Cordes*, Matthew L. Clarke*, A Highly Active Manganese Catalyst for Enantioselective Ketone and Ester Hydrogenation, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5825–5828.
- [6] M. Sc. Viktoriia Zubar, Yury Lebedev, Luis Miguel Azofra, Luigi Cavallo*, Osama El-Sepelgy*, Magnus Rueping*, Hydrogenation of CO2-Derived Carbonates and Polycarbonates to Methanol and Diols by Metal–Ligand Cooperative Manganese Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13439.
- [7] Yujie Wang, Lei Zhu, Zhihui Shao, Gang Li, Yu Lan*, and Qiang Liu*, Unmasking the Ligand Effect in Manganese-Catalyzed Hydrogenation: Mechanistic Insight and Catalytic Application, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 17337–17349.
- [8] Yujie Wang, Shihan Liu, Haobo Yang, Hengxu Li, Yu Lan*, and Qiang Liu*, Structure, reactivity and catalytic properties of manganese-hydride amidate complexes, Nat. Chem. 2022, 14, 1233–1241.
- [9] Shihan Liu, Haobo Yang, Ya-Nan Wang, Qiaoqiao Zhao, Yujie Wang*, Ruopeng Bai*, Qiang Liu*, and Yu Lan*, Enhancing Hydride Transfer in Catalytic Hydrogenation via σ-Electron-Induced Polarization of Imines, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 24, 16357–16362.
- [10] Marcel Garbe, Kathrin Junge, Svenja Walker, Zhihong Wei, Haijun Jiao, Anke Spannenberg, Stephan Bachmann, Michelangelo Scalone, Matthias Beller*, Manganese(I)-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of Ketones Using a Defined Chiral PNP Pincer Ligand, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11237.
- [11] Linli Zhang, Yitian Tang, Zhaobin Han, Kuiling Ding*, Lutidine-Based Chiral Pincer Manganese Catalysts for Enantioselective Hydrogenation of Ketones, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4973–4977.
- [12] Chenguang Liu, Mingyang Wang, Shihan Liu, Yujie Wang, Yong Peng, Yu Lan*, Qiang Liu*, Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Quinolines Enabled by π–π Interaction, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5108–5113.
- [13] Chenguang Liu, Mingyang Wang, Yihan Xu, Yibiao Li, Qiang Liu*, Manganese-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 3H-Indoles, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202814.
- [14] Chenguang Liu, Xufang Liu, Qiang Liu*, Chem 2023, 9, 2585–2600.
- [15] Mingyang Wang, Shihan Liu, Hao Liu, Yujie Wang, Yu Lan* and Qiang Liu*, Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups, Nature 2024, 1–2.
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
一、课题组长介绍
Jake L. Greenfield博士于2011-2015年伦敦帝国理工学院完成本科与硕士学习（本硕学习，2011-2015，Prof. Milo S. P. Shaffer），并在佐治亚理工学院（2014，Prof. Christopher W. Jones）进行了为期5个月的全额资助研究。Jake在剑桥大学Prof. Jonathan R. Nitschke（化学博士，2015-2019）的指导下获得博士学位。2019年博士毕业后，Jake回到帝国理工学院，在Matthew J. Fuchter教授课题组做博后研究。2022年，Jake搬到维尔茨堡（德国）与Frank Würthner教授合作，最初是由洪堡资助的博后，不久之后，在2023年，Jake获得了由化学工业基金会资助的Liebig奖金，开始了独立的研究生涯，同时成为学院的Emil Fischer研究员。
课题组网页：Dr Jake Greenfield – (uni-wuerzburg.de)
Dr. Jake L. Greenfield completed his undergraduate studies at Imperial College London (MSci in Chemistry, 2011-2015, under the supervision of Prof. Milo S. P. Shaffer, UK) and carried out a fully funded 5-month research stay at Georgia Institute of Technology (Atlanta, Georgia, USA in 2014, under the supervision of Prof. Christopher W. Jones).Jake conducted his graduate studies at the University of Cambridge, under the supervision of Prof. Jonathan R. Nitschke (PhD in Chemistry, 2015-2019, Cambridge, UK). In 2019, he then returned to Imperial as a Research Associate to work with Prof. Matthew J. Fuchter. In 2022, Jake moved to Würzburg (DE) to work with Prof. Frank Würthner, initially as a Post-Doc, and then with an Alexander von Humboldt Fellowship. Shortly after this, in 2023, Jake started an independent research career with a Liebig Fellowship, funded by the Fonds der Chemischen Industrie, and is also an Emil-Fischer Fellow of the Faculty.
二、课题组简介
Jake课题组于2023年正式成立，主要研究方向为光响应动态共价化学。目前，Jake小组的前两篇论文分别发表在Chem. Sci. (Chem. Sci., 2024, 15, 3872–3878) 和 JACS (J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 20720–20727)上，主要专注于开发一类新型的亚胺光开关。自20世纪50年代以来，光切换亚胺的构建一直以来是一个重大挑战，特别是醛亚胺。然而，在2024年，Jake小组发现了一类新型的光切换亚胺，其在可见光照射下实可以实现>95%的Z-异构体，并且极大的提高Z-异构体的半衰期(19.2 h)。基于动态共价和光响应特性的光切换亚胺，在连续照射下可被进一步用于产生“信息棘轮”。目前，Jake小组对光切换亚胺的各个方面的研究进行了探索(基础和应用进行研究)，并与其他相关课题组和行业等建立了许多感兴趣的合作。
目前，Jake小组的团队高度国际化，成员分别来自英国、中国、印度和德国。他们是一个雄心勃勃的团体，非常适合想要追求学术生涯的学生。Jake小组的实验室位于德国维尔茨堡大学有机化学研究所，可以使用维尔茨堡“纳米系统化学中心（CNC）”的最先进设施。此外，虽然Jake组是独立的，但与Frank Würthner教授的团队共享实验室空间和组会，从而广泛接触不同类型的化学。
如果您对该团队的博士生甚至博士后研究感兴趣，请尽早通过电子邮件联系Jake教授(Jake.Greenfield@uni-wuerzburg.de)。你所提交申请材料应该包括简历，工作总结，两封推荐信。你也可以在申请前通过非正式的邮件进行联系。
Our research group was officially established in 2023 and have the general interest in photoresponsive dynamic-covalent chemistry. Our group’s first two papers, published in Chem. Sci. (Chem. Sci., 2024, 15, 3872–3878) and JACS (J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 20720–20727), focused on exploring a new class of imine-based photoswitches that we discovered, the aryliminopyrazoles. Achieving photoswitchable imines, specifically aldimines, has been a long-standing challenge since the 1950’s. However, in 2024, we discovered a new class of photoswitchable imines that can achieve >95% Z-isomer under visible light irradiation and have a thermal half-life of 19.2 h compared to the previously reported time of less than 1 min at room temperature. These photoswitchable imines, combining dynamic covalent and photoresponsive properties, were further used to generate an “information ratchet” under continuous irradiation. Currently, we are working on all aspects of using our photoswitchable imines (fundamentals and applications) and are also interested in establishing collaborations.
Our team is highly international, with members from the U.K., China, India, and Germany. We are an ambitious group well suited for students who want to pursue an academic career. Our lab is based in the Institute of Organic Chemistry at the University of Würzburg, Germany. We have access to the state of the art facilities of the “Center for Nanosystems Chemistry” here in Würzburg. Moreover, while we are independent, we share lab space and group meetings with the group of Prof. Frank Würthner, thus giving a broad exposure to different types of chemistry.
If you are interested in doctoral studies in the group, or even post-doctoral, please get in touch as early as possible. We are interested in candidates who have a high level of motivation, good level of spoken English, and who take pride in their work. Your application should consist of your CV, a cover letter stating two academics who can be contacted to provide a reference letter on your behalf. You can also reach out informally by email.
Email: Jake.Greenfield@uni-wuerzburg.de
代表性著作：
Publications from the group, other publications can be found on Google Scholar:
- J. Wu, L. Kreimendahl, S. Tao, O. Anhalt and J. L. Greenfield, Chem. Sci., 2024, 15, 3872–3878.
- J. Wu and J. L. Greenfield, J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 20720–20727.
作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文共同第一作者，来自德国马克思普朗克煤炭研究所的罗娜博士为我们分享。
2024年7月31日，Nature在线发表了来自德国马克思普朗克煤炭研究所Benjamin List课题组题为「The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.」的研究论文。作者发现在氟代溶剂存在下，结合具有强Brønsted酸性和空间受限的亚氨基双磷酰亚胺酯IDPi催化，通过不对称多烯烃环化，成功以良好的产率、优异的对映和非对映选择性合成乐（-）-龙涎香醚和倍半萜内酯天然产物（+）-香紫苏内酯。
“The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.
Na Luo, Mathias Turberg, Markus Leutzsch, Benjamin Mitschke, Sebastian Brunen, Vijay N. Wakchaure, Nils Nöthling, Mathias Schelwies, Ralf Pelzer, Benjamin List*.
Nature，2024, 632, 795–801. Doi: 10.1038/s41586-024-07757-7.”
Q1. 请对“The catalytic asymmetric polyenecyclization of homofarnesol to ambrox.”作一个简单介绍。
多烯环化反应是指将简单的非环状前体通过一步反应构建具有多个碳碳键以及多个立体中心的多环产物的反应。在此反应中同时实现产物分布和立体化学的精确控制对化学家来说是一项艰巨的任务，尤其将(3E,7E)-homofarnesol通过多烯环化转化为具有龙涎香味的(−)-ambrox是化学合成中一直以来的挑战。我们发现在氟代溶剂中，结合具有强Brønsted酸性和受限空间的亚氨基双磷酰亚胺酯IDPi作为催化剂能够以良好的产率以及优异的对映选择性、非对映选择性合成（-）-龙涎香醚和倍半萜内酯天然产物（+）-香紫苏内酯。实验表明该反应主要通过协同途径进行，符合Stork-Eschenmoser假设。IDPi催化剂的微型空腔环境对实现反应的选择性非常重要，而这在此之前只有酶催化能实现这种高选择性。
Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？
本部分研究工作中，在筛选催化反应条件调控区域选择性和对映选择性的过程中，我付出了艰辛的工作，曾尝试了无数种条件与试剂。在此期间我曾数次怀疑自己，经历多次失败使自己情绪低落。研究工作也一度进展缓慢，但正是这时来自男朋友和家人的鼓励和支持让我及时调整了状态，最终也是逐渐尝试出含氟烷烃作为关键试剂，顺利获得了理想的反应结果。
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
有机合成作为实验学科，在研究工作中不仅得经常面对繁杂的实验工作，也得在众多测试数据中分析归纳出有意义的结论。在我的研究工作中，经常涉及反应物存在多个反应位点与手性中心的情况，导致产物可能存在数十个异构体，经常为了确认异构体的结构花费大量的时间。同时也得进一步合成不同性能的催化剂调控反应的选择性。最终得到反应结果后仍然需要利用包括理论计算在内的各种手段进行反应机理验证。在以上整个过程中不仅需要充足的探究精神，也需要对合成策略、物理有机以及仪器科学等方面的学科知识更为深厚的理解，这也是目前我仍需要加强的方向。
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
目前我主要从事催化不对称合成工作，未来我想拓展出更多新策略、新反应，并且力求开发出有足够潜力应用于工业届的创新合成方法与新颖结构
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
选择做科学研究注定不是一条容易的路，势必会经历无数坎坷与挫折。但是请相信，只要肯坚持自己的理想，一往无前地投入到自己的事业中，一定可以做出一番成就！
作者教育背景简介
教育背景：
2012-2016 湘潭大学 高分子材料与工程专业 学士学位
2016-2021 中国科学院化学研究所 有机化学专业 博士学位 导师： 王其强 研究员
2022-至今 马克思普朗克煤炭研究所 博士后 合作导师： Prof. Benjamin List
获奖经历：
湖南省优秀毕业生
博士生国家奖学金
北京市优秀毕业生
2024年获得洪堡基金会资助
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
作者：石油醚
导读：
近期，浙江师范大学的张岩课题组在Org. Chem. Front.上发表论文，利用光诱导C-C活化和应变张力释放的策略，实现了环外碳自由基形成引发环丁烷开环合成γ，δ-不饱和酮。
“Photoredox-enabled ring-opening of cyclobutanes via the formation of a carbon radical.
Chunhang Zhao, Wenjing Ma, Kairui Liu, Ruoyang Xu, Xiuya Ma and Yan Zhang *.
Org. Chem. Front., 2024,11, 4663-4670. Doi: DOI: 10.1039/D4QO00996G
研究背景
环丁烷及其取代的环丁烷在结构上是具有较高环张力的骨架，可利用其选择性C–C键活化发生扩环或者开环，用以实现官能团转化或者复杂分子的合成。事实上实现形式上的环丁烷骨架扩环有多种方式，首先可以利用若干人名反应中碳正离子的重排过程，如Demjanov重排、Wagner-Meerwein反应、Baeyer-Villiger 反应以及Pinacol重排。但每一种方法都需使用结构限定的反应物，因此发展出更多有价值的实现环丁烷中惰性C–C键活化的合成策略仍是十分必要的。其中，通过单电子转移引发的自由基反应实现环丁醇开环代表着一类经典的合成策略，其主要特点是环丁醇氧化形成高活性环丁氧自由基并诱发邻位C–C键断裂。但为实现环丁烷开环产生丰富的结构多样性，寻找新模式下的实现环丁烷C–C键活化的自由基反应转化策略仍是极富挑战性的研究课题。
研究内容
张岩课题组从更普遍的环外碳自由基优先形成出发，思考环丁基亚甲基诱发环丁烷开环的可能性。需要指出的是，与之前的策略相比较，这种开环策略得到的产品中双键是保留的,同时实现远端官能团化。本设计的应用空间理论上会更大，并且能够产生一系列结构新颖的远端双官能团化的烯烃衍生物。基于此研究思路，张岩课题组前期已经完成了底物设计与转化，并实现了γ,δ-不饱和醛类化合物的模板化合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300166）。严格来说，此次报道的工作是对前期研究发现的很好补充。通过改变反应物结构的调整，成功实现了用传统方法难以合成的γ,δ-不饱和酮类化合物。
同样的，课题组仍然考察了自由基片段的可移除性。并且无论反应物的烯基片段是Z还是E构型，在光催化脱去自由基片段之后都会变为E型产物。最后，作者还对产品的结构进行了若干衍生化实验，转变为其他有价值的1,4-双官能团产品。 
总结展望
总之，本研究工作中促进开环或者说实现环丁烷C–C键活化的因素主要有两个，一是环丁烷骨架的张力驱动；二是形成了由稳定化基团作用的热力学更为稳定的新自由基物种。课题组所建构起来的环丁烷开环的新的转化模式，将为自由基引发的1,4-双官能团化反应的发展提供新的思路和启示。
（非常感谢张岩教授对Chem-Station的支持）
通讯作者简介
张岩，浙江师范大学化材学院，副教授，硕导。2016年毕业于浙江大学药学院，2019年作为国家公派访问学者前往德国哥廷根大学学习。实验室研究方向集中于光或电催化促进的自由基绿色生成方法及其转化。自独立工作以来，以第一作者或者通讯作者在国际顶级及权威期刊发表论文19篇，包括Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）, Chem. Sci.（3篇）, Green Chem.(1篇)，Sci. China Chem.(1篇)，Org. Lett.(4篇)以及Org. Chem. Front. (2篇)等。授权发明专利12项（含2项美国发明专利）。
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
中国科学院昆明植物所郝小江院士团队，主要从事活性天然产物发现、天然产物化学生物学、新型农药、天然药物开发、天然产物生物合成、药理学等研究。因研究团队发展需要，现公开招聘博士后研究人员2-3名。具体招聘信息如下：
【招聘岗位】
博士后 （特别研究助理）2-3名，（出站后，表现优异者可聘为助理研究员或副研究员）
应聘条件
1.具有药学、有机化学、生物学、医学、以及相关学科的博士学位，以第一或通讯作者在相关专业领域内重要期刊上发表过研究论文。
2.具有良好的英文阅读和中英文写作能力，有良好的团队合作精神。
3.对工作认真负责，有较强的责任心，热爱科研。
4.原则上年龄35周岁以下。
5.恪守科研道德和学术规范，爱岗敬业，诚实守信。
岗位职责
岗位1：新型农药开发。活性分子与中间体化学合成、依据活性测试结果迭代优化分子结构。
岗位2：天然产物化学生物学。分子探针设计与合成、作用靶点分析与验证。
岗位3：天然药物开发。单克隆抗体制备、抗体偶联药物制备、抗肿瘤药物动物实验。
注：以上3类岗位，还需协助研究组长进行研究生的培养管理工作，独立和协助申请、承担相关的研究课题。
个人待遇
签订工作协议，聘期一般为3年。聘期内，研究所为特别研究助理提供具有竞争力的薪酬福利待遇与项目支持条件，具体包括：
- 薪酬：特别研究助理的薪酬水平相当于我所副高级专业技术人员薪酬的平均水平，实行由基本年薪和绩效年薪两部分构成的协议薪酬；
- 社保：五险一金按照有关规定执行；
- 住房及其他福利：提供所内可租的人才（博士后）公寓，享受休假、劳动保健等福利；
4. 项目支持：可申请国家级博士后项目、院级“特别研究助理资助项目”，支持申报云南省“兴滇英才支持计划” （省外个人补贴50万，省内个人补贴25万；最高100万项目支持经费）“彩云博士后计划”等相关项目；
5. 后续支持：聘期结束后通过考核者有资格申报我所事业编制岗位聘用，特别优秀者可申请中国科学院人才支持计划项目或按照研究所“优秀人才”（副研究员）层次引进。
- 协助安排子女入托入学。
【招聘程序】
1.报名截止时间：招到合适人选为止。
2.将①个人简历，②本人学历学位电子版材料，③本人科研成果情况，以电子邮件方式发送至联系人邮箱。
3. 资格审查：根据应聘者提供履历材料和应聘岗位要求，对应聘者进行资格审查，资格审查通过者，通知参加面试及答辩。未通过资格审查者不另行通知。
【联系方式】
请有意者将应聘资料发送至以下邮箱，标题请注明“岗位名称-姓名-专业”。
岗位1-2联系人：陈老师，联系方式： chenduozhi@mail.kib.ac.cn
岗位3联系人：曹老师，联系方式： caomingming@mail.kib.ac.cn
地址：云南省昆明市蓝黑路132号，中国科学院昆明植物研究所
邮政编码：650201
作者：杉杉
导读：
近期，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。
A Dual Cobalt and Photoredox Catalysis for Hydrohalogenation of Alkenes
S. Shibutani, K. Nagao, H. Ohmiya, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 4375. doi: 10.1021/jacs.3c10133
正文：
烷基卤骨架是一种常见的偶联试剂，并广泛存在于各类天然产物以及药物分子中。并且，在过去的几十年里，诸多研究团队已经成功设计出多种利用烯烃的氢卤化反应方法学构建烷基卤分子的合成转化策略[1] (Scheme 1A, left and middle)。然而，此类策略存在官能团兼容性差以及原子经济性差等弊端。受到近年来双重钴/光氧化还原催化反应方法学[2]以及光氧化还原催化烯烃氢卤化反应方法学[3]相关研究报道的启发，这里，日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建，涉及关键的极性反转的过程 (Scheme 1B)。
首先，作者采用4-苯基-1-丁烯1a与collidine·HBr盐2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Co-1作为催化剂，Ir(ppy)3作为光催化剂，34W蓝色LED (0.5 cm away)作为光源，在THF反应溶剂中，最终获得71%分离收率的产物3aa。
同时，通过反应条件的稍微修改，该策略还可用于其他卤素的氢卤化反应方法学(Figure 1A)。紧接着，作者对一系列烯烃底物与卤素底物 (Figure 1B)的应用范围进行深入研究。
此外，对于C−X键的形成可能存在两种可能的机理，即烷基自由基或烷基钴(III)与卤化钴(III)的SH2反应 (Scheme 1B)以及卤化物阴离子与烷基钴(IV)配合物之间的SN2反应。为了区分上述的反应机理，作者对上述氢卤化过程的反应机理进行进一步研究 (Figure 2)。
总结：
日本京都大学的Hirohisa Ohmiya与Kazunori Nagao课题组报道一种全新的双重钴/光氧化还原催化脂肪族烯烃与collidine·HX盐的氢卤化反应方法学，进而成功完成一系列高度官能团化的烷基卤分子的构建。这一全新的氢卤化合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的原子经济性等优势。
参考文献：
- [1] S. W. M. Crossley, C. Obradors, R. M. Martinez, R. A. Shenvi, Chem. Rev. 2016, 116, 8912. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00334.
- [2] D. J. Wilger, J. M. M. Grandjean, T. R. Lammert, D. A. Nicewicz, Nat. Chem. 2014, 6, 720. doi:10.1038/nchem.2000.
- [3] J. Kim, X. Sun, B. A. van der Worp, T. Ritter, Nat. Catal. 2023, 6, 196. doi:10.1038/s41929-023-00914-7.
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
译自Chem-Station网站日本版 原文链接：全合成研究は創薬化学のトレーニングになり得るか？
翻译：炸鸡
2024年1月，ACS Medicinal Chemistry Letters 期刊发布了一篇以”天然物全合成至今仍然是创药化学(医药化学)一个很好的训练课程“为主题的观点论文，2024年6月该篇论文当选为ACS Medicinal Chemistry Letters的Most Read Article。
Total Synthesis as Training for Medicinal Chemistry
Lewis D. Pennington
ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 2, 156–158, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00556
论文作者Lewis D. Pennington现担任Mystic River Medicinal Chemistry, LLC的顾问，在美国拥有18项专利，WO申请专利37件，参与了两种已进入临床试验药物的研发。从2003年至2015年在Amgen工作。
全合成和创药化学
在有机合成化学大类中，全合成是一项通过设计天然物的合成路径并找到最合适的合成路径，从而以较高收率得到目的物的一个热门的研究分支。学习全合成不仅要学习有机合成，还要学习如何确定分子结构，有时还要涉猎分子的生理活性研究，进一步还会设计新反应的开发，可以说是一个需要学习很多知识的研究分支。
当今的药物化学家要面对的是极具挑战性的治疗靶向，还有迅速优化各类参数以及功能交叉 (cross-functional)性质的需要，所以仅仅是合成领域的知识无法满足现代药物化学家们的需求，现代药物化学家需要的是交叉领域的知识。此外，药物化学也涉及核酸、肽类、抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，简称为ADC）等新型药物形式的开发，但另一方面，有人指出在制药行业相较于全合成，化学生物学和计算化学的训练可能更为有益。当下AI创药是大势所趋，在这样的背景下全合成能够持续为现代创药化学创造出价值吗？
作为本文作者的我对以上疑问的回答是「YES」，笔者还相信作为药物化学家训练营的全合成的学习含金量今后还会不断地”升值”。
在现代药物化学，特别是小分子药物研发中，结构的新颖性和分子的复杂性不断增加，而以天然物为基础的药物依然是小分子到中分子药物的模板。此外，正如Fsp3这一参数所代表的那样，类似天然物的低平面性和高柔性的分子在药物研发中可能具有较高的成功概率，因此，从全合成中可以学到很多东西。
全合成和创药化学的相似性
论文的Figure 1向我们展示了全合成和低分子创药化学各自的研究循环的对比图(下图)。
全合成也要药物化学也好，皆主要聚焦于小分子，通过反复地设计和合成来得到目标分子。全合成从易得的原料开始，通过一系列合成步骤获得目标天然物。另一方面，创药化学从筛选等方法发现的活性化合物开始，通过设计和合成衍生物，以获得临床候选药物为目的。两者都在分子设计、合成路径的构建、中间体或类似物的分析以及有时进行生理活性测试方面存在共通点。此外论文还指出，近年来不仅在药物化学领域，而且在全合成领域中AI和机器学习、高通量测试等技术的应用也在增加。
全合成和创药的研究流程对比
笔者列出了全合成和创药各自的研究流程表(见下，表格根据论文表格翻译)。虽然看起来两者的流程都差不多，还是有几个不同的环节，但我仍旧认为研究者在全合成领域积累的各式技能仍能在创药领域发挥作用。
Table, Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry
| 全合成 | 创药化学 |
| 天然物 | 临床候补化合物 |
| 化学反应 | 构造开展 |
| 设计反应和合成 | 设计药物・探针 |
| 逆合成解析 | De novo设计 |
| 多阶段合成 | Multi-parameter optimization(多目標最佳控制) |
| 构造活性相关 | 构造活性相关 |
| 收敛性合成
| Divergent synthesis (发散性合成) |
| 最长的线性顺序 | derivatives design cycle |
| 收率 | 提高活性 |
| 原子经济性 | 配体效率 |
| 总收率 | 安全性和有效性 |
| 化学反应性 | 代谢稳定性 |
| 过渡态 | 结合模式 |
| 串级反应 | Activity cliffs |
| 立体选择性 | Eudysmic ratio |
| 位置选择性和化学选择性 | 代谢软点(药物分子中容易被酶解或其他代谢反应作用的部位) |
从上表的对比中我们不难看出: 当全合成研究者转战创药领域时，只需要补习代谢、配体效率、安全性验证等基础知识即可。
活性悬崖（Activity cliffs)是指在构效关系（SAR）空间中的不连续区域，其中活性化合物的微小结构变化会带来显著的活性提升的一种现象。该现象由J. Bajorath于2012年提出。由于化合物的活性宛如悬崖一样急剧提升，因此得名。
(引用自https://www.titech.ac.jp/news/2020/047838)
结束语
笔者的观点: 虽然近30年创药化学革新不断，但全合成至今仍然是学术界培养药物化学家的最佳”训练营”之一。在全合成领域，可以积累多种化学反应的经验，可以学习高效合成复杂分子的手法。在全合成领域培养的技能可以轻松运用在创药化学领域，甚至在寡核酸、寡肽、寡糖、抗体-药物偶联物（ADC）等非低分子的模态中也有用武之处。在全合成或在创药，都会经历无数次失败甚至曲折，但最终的胜利都需要研究者有高瞻远瞩的计划，随机应变的能力和百折不挠的毅力。
另一方面，在创药化学中相较于全合成，所使用的反应有偏向性是客观存在的，需要注意的是，在创药化学中，转位反应和复分解反应等的使用频率不高，而缩合反应和偶联反应占据了较大的比重。
利用全合成这一在学术界之外很难学到的技能，可以叩开制药和创药领域的大门，开辟一条颇具优势的职业道路。我相信，进行全合成研究培养的技能升级，以及亲手合成有用的天然产物的乐趣将持续吸引化学家们的热情。
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
作者：石油醚
本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自加斯坦福大学的张嘉博士为我们分享。
2024年8月5日，J. Am. Chem. Soc.在线发表了来自斯坦福大学的Robert M. Waymouth教授团队题为「Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket」的研究论文。在本文中，作者开发了一种新型的O-Phenylene Bisurea (OPBU)催化剂，用于环状开链聚合（ROP）。这种催化剂不仅反应迅速、可调性强，而且选择性优异，比传统催化剂（如硫脲、尿素和TBD）高出8到120倍。OPBU催化剂能在几秒到几分钟内实现超过95%的高转化率，产生分子量精准且分散度极低的聚合物。
“Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket
Jia Zhang, Kai Hin Lui, Rachele Zunino, Yuan Jia, Romain Morodo, Niklas Warlin, James L. Hedrick, Giovanni Talarico, Robert M. Waymouth*
J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP, doi: 10.1021/jacs.4c04740”
Q1. 请对“Highly Selective O-Phenylene Bisurea Catalysts for ROP: Stabilization of Oxyanion Transition State by a Semiflexible Hydrogen Bond Pocket”作一个简单介绍。
我们开发了一种新型的O-Phenylene Bisurea (OPBU)催化剂，用于环状开链聚合（ROP）。这种催化剂不仅反应迅速、可调性强，而且选择性优异，比传统催化剂（如硫脲、尿素和TBD）高出8到120倍。OPBU催化剂能在几秒到几分钟内实现超过95%的高转化率，产生分子量精准且分散度极低的聚合物。密度泛函理论（DFT）计算显示，催化剂通过类似于酶催化中的“氧负离子孔洞”的氢键口袋稳定氧负离子过渡态。这些新型催化剂在有机催化领域提供了新的选择，其优越的性能和可调性为控制聚合物合成带来了新的可能性。
In this study, we introduced a new type of O-Phenylene Bisurea (OPBU) catalyst for ring-opening polymerization (ROP). This catalyst is not only fast and easily tunable but also exhibits exceptional selectivity, outperforming traditional catalysts (such as thiourea, urea, and TBD) by 8 to 120 times. OPBU catalysts enable ROP of various monomers, achieving over 95% conversion in seconds to minutes, producing polymers with precise molecular weights and very low dispersity (Đ ≈ 1.01). Density functional theory (DFT) calculations reveal that the catalysts stabilize the oxyanion transition state via a hydrogen bond pocket similar to the “oxyanion hole” in enzymatic catalysis. These new insights provide a new class of organic catalysts with excellent performance and tunability, opening up new opportunities for controlled polymer synthesis.
Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢
在这项研究中，我们遇到了两个主要困难。首先是如何对选择性进行定量测量。以往文献中报告的新型ROP催化剂通常仅依赖GPC结果，由于GPC的精度有限，难以直接比较不同催化剂的选择性。为了解决这个问题，我们设计了一个实验，以更准确地估算链增长与链转移的选择比，从而实现了对许多之前催化剂的准确比较。
其次，关于DFT计算，我们面临了复杂的挑战。反应物复合物可以形成多种不同的构象，使得计算变得非常复杂。尽管这方面我不是专家，但我们的合作伙伴Rachele Zunino（共同一作）非常出色地解决了这个问题，成功地展示了合理的反应机制。
We encountered two main difficulties in this research. First was developing a quantitative measurement of the selectivity parameter. Previously, new selective ROP catalysts reported in the literature usually relied solely on GPC results, which are not precise enough for good comparison between different catalysts. To address this, we designed kinetic experiments to provide a more accurate estimation of the selectivity ratio of chain growth versus chain transfer, allowing us to make fair comparisons among many previous catalysts.
Second, regarding DFT calculations, we faced challenges due to the many different conformations that reactant complexes can access, making the computations very complex. Although I am not an expert in this area, our collaborator Rachele Zunino brilliantly tackled this issue and was able to demonstrate a reasonable reaction mechanism.
Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？
论文最大的卖点肯定是催化剂的结构设计， 但是研究过程中最耗时且挑战性最大的部分其实是收集可靠的动力学数据和pKa测量。我为了这个课题前后进行了超过一百次动力学实验，打了近千次核磁谱。这些实验对建立关系并深入理解反应机理至关重要。此外，pKa测量也非常困难，因为这些测量需要在极低浓度下进行，并且水分含量必须控制在极低水平，否则会导致测量不准确。这些繁琐的工作确实让人感到非常吃力。
The most time-consuming and overwhelming aspects were gathering reliable kinetic data and pKa measurements. To ensure accurate data, I probably conducted over a hundred kinetic experiments and nearly a thousand NMR runs. These experiments were crucial for establishing relationships and understanding the reaction mechanisms. Additionally, pKa measurements for a library of compounds were challenging due to the need for measurements at very low concentrations and maintaining an exceptionally low level of water/oxygen content to avoid inaccuracies. These tasks were indeed quite laborious and mentally demanding.
Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢？
我最近刚刚毕业，并且进入了一家涂料公司工作。未来，我的研究将主要集中在开发高性能且环保的涂料上。我希望通过研究和开发新的涂料配方来提高产品的性能，同时减少对环境的影响。
I recently graduated and have started a position at a coatings company. In the future, my research will focus on developing high-performance and eco-friendly coatings. I aim to improve product performance while reducing environmental impact through the development of new coating formulations.
Q5. 最后，有什么想对各位读者说的吗？
我希望我们的研究能够激发更多的科研人员在催化剂设计和功能化学方面的探索。科学研究是一项团队合作的工作，我要特别感谢我的团队成员,尤其是Kai Hin Lui和Rachele Zunino的鼎力相助。希望大家能继续关注和支持我们的研究成果。也祝愿大家科研顺利，多发论文。
I hope our research inspires more scientists to explore catalyst design and functional chemistry. Scientific research is a collaborative effort, and I am especially grateful to my team members and funding agencies for their support. I look forward to continued attention and support for our research results.
论文第一作者简介
教育背景：
- 2014- 2018 Carleton College 化学学士 (advisor: Matthew Whited)
- 2019-2024 Stanford University 化学博士 (advisor: Robert Waymouth)
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.
作者：杉杉
导读：
玫瑰（rose）象征着美丽和爱情，不仅给了人们视觉的享受，而且也给了人们嗅觉的愉悦。玫瑰花主要化学成分包括挥发油、黄酮类、多酚、色素类等多种化学成分，具有较强抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等生理活性。同时，素有液体黄金之称的玫瑰精油（rose essential oil），具有治疗抑郁和焦虑等功能。在本文，小编将从化学角度对玫瑰花中的有关问题进行解释，如玫瑰花为什么会有不同的颜色？送人玫瑰手为什么会有余香？玫瑰精油是什么？
正文：
一、玫瑰花的介绍
玫瑰，在植物分类学上是一种蔷薇科蔷薇属灌木，玫瑰花又名徘徊花、刺玫、笔头花等。玫瑰花栽培在我国已有上千年的历史，是我国特有香料植物，其鲜花广泛用于化妆、美容、食品、制茶、制酒、中药等。玫瑰花与其他天然产物一样，成分比较复杂，具有抗氧化、抑菌、降血脂/降血糖、抗肿瘤等作用。
图1 黄玫瑰的图片
二、玫瑰花的化学成分
玫瑰花的成分比较复杂，主要含有挥发油、黄酮类、多酚、色素类等多种化学成分[1]。
- 挥发油
玫瑰中的挥发油即玫瑰精油，是一种名贵的天然香料，有“液体黄金”之美誉。挥发油成分是玫瑰香气的主要来源，组成成分十分复杂，主要包含单萜类化合物（如芳樟醇、香叶醇、香茅醇等）、单萜类含氧化合物（如玫瑰醚、倍半萜含氧化合物及苯衍生物）与脂肪族化合物（如庚醛、乙醇等）、饱和烃类（C17～C27烷烃）等。其中，萜醛类化合物是玫瑰香气成分中不可缺少的组成部分，它赋予玫瑰油以新鲜的香味和天然感。玫瑰醚、芳樟醇及其氧化物，赋予玫瑰油中的清香成分。香茅醇、香叶醇、β-苯乙醇及它们的酯类，是构成玫瑰花香的基本成分，是玫瑰的主体香气成分。
图2 玫瑰中的部分挥发性物质
- 黄酮类
玫瑰花中含多种化学活性成分，黄酮是玫瑰花的主要活性成分，主要包括抗氧化成分3,5,7,3′,5′-五羟基黄酮（槲皮素）和没食子酸。
图3 槲皮素（左图）与没食子酸（右图）的分子结构
- 多酚类
玫瑰花多酚化合物是一类结构复杂、化学性质活泼的酚类物质。其中，没食子酸是玫瑰花主要的酚类物质。
- 色素类
花色素苷是植物多酚类化合物，也属于水溶性类黄酮化合物中的一类，其配基称花色素，能够赋予玫瑰花红色、粉红、蓝色、紫色等颜色。其中，花青素作为一种常见的色素。
图4 花青素的分子结构
- 多糖类
玫瑰花中具有功效作用的成分主要是可溶性多糖以及糖蛋白复合物。
三、玫瑰花的颜色
玫瑰花有白色、黄色、红色等多种颜色，不同颜色的玫瑰花所含化学成分如何，是否有差异呢?
图5 不同颜色的玫瑰花
玫瑰的颜色来自花瓣中的色素，为主要的是色素，而色素的种类很多，主要有三大类：类胡萝卜素、类黄酮、生物碱。植物体内类黄酮次生代谢产物的积累对植物的花色起主要的决定作用，其中花青素苷是花瓣中红色、蓝色及紫色的主要呈色物质，查尔酮是黄色花中的重要呈色物质，而黄酮和黄酮醇类一般为无色或着浅黄色[2]。
图6 花青素苷（左图）、查尔酮（中图）和黄酮（右图）的骨架
四、为什么玫瑰闻起来很香？
玫瑰花中的主要挥发性成分为香茅醇、香叶醇、苯乙醇、月桂烯和α-蒎烯等醇类、醚类、酯类以及各种烷烃类化合物，醇类和酯类化合物是主要香气成分。其中，玫瑰醚是一种同分异构体的混合物，即C10H18O。研究发现，玫瑰醚中的2-S 4-R型是最臭的一种，却对经典的玫瑰香味贡献最大。
图7 玫瑰醚的分子结构
五、玫瑰精油是什么？
玫瑰精油是从玫瑰花中提取的精油，因为独特的地域和气候，其所出产的玫瑰油具有优雅、柔软、细腻、品质稳定的特点，是全世界数一数二的高品质精油之一。 其组成成分一般包括醇醛类、酸类、酚类、丙酮类、萜烯类等，具有生物降解性、高挥发性及低残留的优点，具有抗氧化、消毒等功效[3]。大约3000-5000公斤的花朵才能提炼出1公斤的玫瑰精油。
图8 玫瑰精油的图片
六、植物花语寓意
在中国，玫瑰则因其枝茎带刺，被认为是刺客、侠客的象征。另外不同颜色的玫瑰也有着不同的寓意，例如红玫瑰代表热情真爱、黄玫瑰代表为爱道歉、白玫瑰代表纯洁天真等。同时，不同数量也代表了不同的含义。
图9 玫瑰花语
总结：
玫瑰花是我国十大传统名花之一。玫瑰花是集药用、食用、化工、美容、观赏为一体的名贵中药材。玫瑰的颜色来自花瓣中的色素，这些色素主要是花青素和类胡萝卜素。玫瑰花中香味主要是由于挥发性的物质，如香茅醇、香叶醇、苯乙醇、月桂烯和α-蒎烯等醇类、醚类、酯类以及各种烷烃类化合物。现代多用它来提炼素有液体黄金之称的玫瑰精油，生产具有高附加值的美容保健系列产品。
参考文献：
- [1] M. H. Boskabady, M. N. Shafei, Z. Saberi, S. Amini, Iran. J. Basic Med Sci. 2011, 14, 295. PMCID: PMC3586833.
- [2] 魏丽琴, 种培芳, 包新光. 不同花色玫瑰类黄酮成分及其与花色关系[J]. 北方园艺, 2023, 09, 37. DOI: 10.11937/bfyy.20223855.
- [3] 安比芳, 陈创业, 乔桂芳, 王露飞, 陶永霞. 玫瑰精油的提取及应用研究进展[J]. 安徽农业科学, 2024, 52, 6. DOI: 10.3969/j.issn.0517-6611.2024.10.002.
本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载.