导读：

近日，上海师范大学赵宝国教授和肖晓教授团队在J. Am. Chem. Soc.中发表题为[ Direct Enantioselective Allylic Alkylation of α-Amino Esters to Quaternary Glutamates via Strategic Pyridoxal Catalyst Design]论文。赵宝国教授和肖晓教授团队基于“仿生羰基催化”策略，设计并合成了一系列新型中心手性吡哆醛催化剂。在温和条件下，该类催化剂成功实现了非保护的α-取代氨基酸酯的直接不对称烯丙基烷基化反应，高效构建了一系列含有α-四取代手性谷氨酸酯。

“Direct Enantioselective Allylic Alkylation of α-Amino Esters to Quaternary Glutamates via Strategic Pyridoxal Catalyst Design.

Zhengjun Shi, Tianhao Wu, Longjie Huang, Siqi Liu, Xiao Xiao*Baoguo Zhao*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c02644

正文：

空间位阻和官能团干扰是影响亲核试剂反应活性的两个关键因素（Scheme 1a）。通常情况下，具有较大空间位阻和多官能团的亲核试剂在与亲电试剂发生反应时会面临更大的挑战。α-氨基酸酯因其α位C−H键较高的酸性而表现出显著的亲核性，从而能够高效合成多种具有生物活性的手性非天然氨基酸。然而，α-碳的反应活性会受到所连接取代基以及亲核性NH₂基团的显著影响。特别是，N-未保护的α-取代氨基酸酯作为亲核试剂与亲电试剂进行α-C-H转化时极具挑战性（Scheme 1a）。另一方面，Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物与亲核试剂的加成反应为构建手性谷氨酸酯提供了一种引人注目的策略（Scheme 1b）。然而，该反应通常会受到通过S_N2’途径进行的α-C烯丙基烷基化以及通过S_N2’和S_N2′-SN2’途径进行的N-烷基化反应的竞争（Scheme 1b）。在四种α-氨基酯（Scheme 1a）中，N-未保护的α-单取代氨基酯作为亲核试剂时，由于其复杂的化学选择性、区域选择性以及空间位阻问题，直接通过不对称S_N2′-S_N2’α-C的加成反应构建α-四取代手性谷氨酸衍生物仍然面临极大的挑战。

Scheme 1. A Strategic Catalyst Design for Direct Asymmetric α-C Alkylation of N-Unprotected α-Substituted Glycinates

酶因其高效和特异性等赋予了化学家在发现、设计和改进特定的催化剂，以合成用途广泛的光学纯化合物等方面以无限灵感。受到苏氨酸醛缩酶 (threonine aldolases)促进甘氨酸与醛发生Aldol反应的启发，上海师范大学赵宝国教授团队长期从事于羰基催化未保护伯胺的不对称α-C-H键官能团化研究，成功实现了活化伯胺，如α-氨基酸酯，与不同的亲电试剂的多种不对称转化，例如甘氨酸酯的不对称仿生Mannich反应（Science. 2018, 360, 1438）、仿生Aldol反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不对称烯丙基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不对称烷基化反应 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。对于惰性伯胺如苄胺和炔丙基胺，也成功实现了它们对高活性亲电试剂（如醛、三氟甲基酮和α,β-不饱和酮）的不对称加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 38, 25927–25933)。

近日，上海师范大学赵宝国教授和肖晓教授小组基于“仿生羰基催化”策略，设计并合成了一系列新型中心手性吡哆醛催化剂，并在温和条件下成功实现了非保护的α–取代氨基酸酯的直接不对称烯丙基烷基化反应，高效构建了一系列α-四取代手性谷氨酸酯。相关工作发表于“J. Am. Chem. Soc.”

前期研究表明，轴手性联芳基吡哆醛催化剂能够高效催化未保护的甘氨酸酯发生不对称α-C-烯丙基烷基化反应，但无法有效催化未保护的α-单取代氨基酯与Morita-Baylis-Hillman（MBH）加合物之间的加成反应。其原因在于，相较于未保护的甘氨酸酯，α-单取代氨基酯具有更大的空间位阻和更低的酸性。为了克服这一问题，除了调控催化剂空腔以适应1,4-型MBH亲电加合物外，还需要通过降低吡哆醛催化剂醛基周围的位阻来实现对体积较大的α-取代氨基酯的有效结合。基于上述分析，作者设计了一类全新的中心手性吡哆醛催化剂（Scheme 1d），该催化剂在醛基相对的间位引入了带有中心手性的方酰亚胺侧链。与传统的轴手性联芳基吡哆醛催化剂相比，这种新型催化剂显著降低了醛基周围的位阻，从而能够更好地容纳空间位阻较大的α-取代氨基酯。此外，方酰亚胺侧链可能通过双重氢键作用活化MBH加合物，进而促进其与活性较低的α-取代氨基酯之间的反应。综上所述，作者完成了中心手性吡哆醛催化剂的合成（Scheme 2）。具体而言，以手性亚胺5和溴化吡啶6为起始原料，经过不对称加成反应和叔丁基磺酰胺脱除步骤得到手性胺7；随后，7与二甲基方酸酯进行缩合反应，并进一步通过酰胺缩合和水解反应最终获得目标催化剂——手性吡哆醛1。

Scheme 2. Synthesis of Centrally Chiral Pyridoxals

随后，作者以2a和3a作为模型底物对反应条件进行了系统优化（Scheme 3）。初步研究表明，在相同条件下，中心手性吡哆醛催化剂1e表现出优于轴手性吡哆醛1b-c的催化性能，能够以40%的产率、8:1 dr和52% ee获得产物4a。进一步优化表明，在催化剂1e与4-二甲氨基吡啶（DMAP）组成的催化体系下，以甲基叔丁基醚（MTBE）和水的混合溶剂为反应介质时，可以90%的产率、>20:1 dr以及65% ee的选择性生成目标产物4a。此外，研究发现苯环上的取代基对反应的对映选择性具有显著影响。具体而言，当使用2,4,6-三取代苯基和叔丁基方酰胺修饰的催化剂1a，并将反应温度降至4 ℃时，可获得最高的对映选择性（94% ee）。值得注意的是，在此条件下，仅生成微量的S_N2′ N-烷基化（<5%）和S_N2′-S_N2′ N-烷基化（<5%）副产物，而未观察到SN2′ C-烷基化产物。对照实验表明，DMAP在反应中起关键作用，其不仅可作为亲核试剂活化MBH乙酸酯2a，还可作为碱促进氨基酸酯3a的α-C-H去质子化过程。同时，等量的DMAP能够有效中和反应过程中产生的乙酸副产物。相比之下，当使用Boc保护的MBH加合物时，即使加入催化量的DMAP，反应的产率仍然较低。此外，其他类似吡啶的碱（如吡啶、路易斯碱和2,4,6-三甲基吡啶）由于亲核性不足，无法有效活化MBH乙酸酯2a，从而导致反应无法进行。

Scheme 3. Catalyst Optimization

在最优条件下，多种不同的MBH乙酸酯均可反应，以56 – 90% 的产率、> 20:1 dr和85 – 96% ee获得结构多样的α-四取代手性谷氨酸酯，如苯基邻/对位含有吸/给电子取代基（4b-4ae）、多取代苯环（4y – 4ae）、杂芳基取代基（4af – 4ak）或稠环芳烃（4al 和 4am）以及的 β-位带有烷基取代基的MBH 乙酸酯（4an）。另外一方面，多种α-烷基取代的氨基酯也可兼容，如杂原子（4au – 4aw）、酯（4ax 和 4ay）、不饱和键（4az）和缩醛（4ba）等各类官能团均能良好耐受。值得注意的是，由于空间位阻较大，α-苯基甘氨酸酯对这一反应无活性。此外，作者通过X 射线结构分析确定内酰胺 4am’（4am 的环化衍生物）的绝对构型，表明（R）-1a 可以得到（2R,3S）-4am。

Scheme 4. Substrate Scope

接下来，作者通过一系列的合成转化证明了该策略的应用性，如Scheme 5所示。即1）克级规模放大实验：81%的产率，>20:1 dr和94% ee获得4a（1.06 g）；2）TFA存在下，4a酸解生成8；3）柠檬酸促进4a 发生分子内环化，以 80% 的产率得到吡咯谷氨酸酯 9；4）甲基MBH 乙酸酯 2a’ 代替丁酯 2a 时，标准条件下发生烯丙基烷基化和分子内环化串联反应获得9。9可经氢化或者共轭加成分别获得10和11。特别的是，通过 X 射线晶体学和 NOESY ¹H NMR 分析分别确定衍生物 10 和 11 的绝对构型为（2R,3R,4R）。

Scheme 5. Gram-Scale Synthesis and Product Derivation Reactions

Scheme 6 Proposed Mechanism and Catalyst Comparison Experiment

最后，作者通过一系列实验和DFT计算深入探讨了手性起源及反应机理（Scheme 6）。亚胺中间体13与季铵盐中间体14的不对称加成反应可通过过渡态TS-15来实现。其中，中心手性吡哆醛催化剂中的三异丙基苯基、吡哆醛部分以及方酰亚胺环共同为两个反应物提供了一个合适的手性空腔。此外，方酰亚胺环通过双重氢键作用活化中间体14，并显著缩短其与α-氨基酯之间的时空距离。由于空间位阻效应，中间体14的芳基和DMAP部分远离三异丙基苯基及吡哆醛的方酰亚胺骨架，从而促使去质子化的氨基酸从下方进攻活性中间体14，最终在催化剂(R)-1a的作用下生成构型为(2R,3S)的手性谷氨酸酯4。同时，通过催化剂对比实验进一步验证了过渡态TS-15中提出的氢键相互作用。综上所述，作者提出了如下可能的反应机制：首先，催化剂(R)-1a与氨基酯3发生缩合反应生成亚胺中间体12；随后，在DMAP的作用下，12去质子化形成离域碳负离子13；接着，13与由MBH加合物2和DMAP原位生成的活性亲电中间体14通过过渡态TS-15发生不对称共轭加成，生成中间体16；最后，16经水解释放出目标产物手性谷氨酸酯4，并再生催化剂(R)-1a，完成催化循环。

总结：

赵宝国教授和肖晓教授团队基于“仿生羰基催化”策略，设计并合成了一系列新型中心手性吡哆醛催化剂。在温和条件下，该类催化剂成功实现了未保护的α-取代氨基酸酯的直接不对称烯丙基烷基化反应，高效构建了一系列α-四取代手性谷氨酸酯。从轴手性到中心手性吡哆醛催化剂的转变，为实现更具挑战性的化学转化提供了全新的机会与潜力。

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