导读：

近日，美国Scripps研究所的余金权课题组在ACS Catalysis中发表论文，报道一种全新的采用钯催化剂促进的通过脂肪酮参与的γ-C(sp³)-H键(杂)芳基化反应方法学，进而成功完成一系列具有γ-(杂)芳基的脂肪酮分子的构建。

关键词：钯催化，C-H活化，瞬态导向基团，γ– (杂)芳基化

Pd^II-Catalyzed γ-C(sp³)-H (Hetero)arylation of Ketones Enabled by Transient Directing Groups.

Y.Li, Y.Ouyang, N. Chekshin, J. Q. Yu, ACS Catal. 2022, 12, 10581. doi: 1021/acscatal.2c03400.

正文：

酮是一系列天然产物与有机合成中间体中普遍存在的结构单元。目前，对于采用导向基团促进的脂肪酮β-C(sp³)-H键芳基化(Scheme 1a) ^[1]-[3]以及γ-C(sp³)-H键芳基化 (Scheme 1b-c)^[4]-[5]反应方法学的相关研究，已经备受诸多研究团队的广泛关注。然而，上述芳基化策略中，却存在较为繁琐的导向基团引入与去除的实验步骤。为解决这一问题，这里，美国Scripps研究所的余金权小组成功设计出一种全新的采用钯催化剂促进的通过脂肪酮参与的γ-C(sp³)-H键的(杂)芳基化反应方法学 (Scheme 1d)。

首先，作者采用4-甲基-2-戊酮1a与4-碘苯甲酸甲酯作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Pd(OAc)₂作为催化剂，L12作为配体，TDG1作为瞬态导向基团，AgTFA作为添加剂，ClCH₂COOH作为酸性添加剂，HFIP作为反应溶剂，反应温度为120 ^oC，最终获得相应的γ-C(sp³)-H芳基化产物2a (mono/di = 58/27)。

在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列酮底物 (Table 2)以及芳基与杂芳基碘底物 (Table 3)的应用范围进行深入研究。

同时，作者进一步提出如下合理的反应机理 (Scheme 2)。

同时，该小组对上述的γ-C(sp³)-H键的(杂)芳基化反应过程中的的位点选择性进行深入研究 (Table 4)。

接下来，该小组通过氘标记实验 (see SI)研究表明，C-H键断裂为不可逆过程，同时为反应过程中的决速步骤。之后，作者通过DFT计算表明 (Scheme 3)，由于底物中甲基与TDG环之间1,2-立体张力的增加，形成5,5-元环的配位反应更为有利。

总结：美国Scripps研究所的余金权课题组成功设计出一种全新的采用钯催化剂促进的通过脂肪酮参与的γ-C(sp³)-H键的(杂)芳基化反应方法学，进而成功完成一系列具有γ-(杂)芳基的脂肪酮分子的构建。这一全新的γ-C(sp³)-H键的(杂)芳基化策略具有广泛的底物应用范围以及无需繁琐的实验操作步骤，引入并去除相应的导向基团等优势。

参考文献：

• [1] K. Hong, H. Park, J. Q. Yu, ACS Catal. 2017, 7, 6938. doi:10.1021/acscatal.7b02905.
• [2] L. Pan, K. Yang, G. Li, H. Ge, Chem. Commun. 2018, 54, 2759. doi:10.1039/C8CC00980E.
• [3] J. Cheng, L. Xiao, S. Qian, Z. Zhuang, A. Liu, J. Q. Yu, Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202117233. doi:10.1002/anie.202117233.
• [4] R. Zhu, Z. Li, H. S. Park, C. H. Senanayake, J. Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3564. doi:10.1021/jacs.8b01359.
• [5] E. M. Dauncey, S. P. Morcillo, J. J. Douglas, N. S. Sheikh, D. Leonori, Angew. Chem., Int. Ed 2018, 57, 744. doi:10.1002/anie.201710790.

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本文作者：杉杉

导读：

近日，美国Scripps研究所余金权教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了以Mo(CO)₆为羰基源，在钯催化剂和双齿配体的催化体系中，成功实现了游离羧酸的β-或γ-C(sp³)-H羰基化，从而合成一系列环状酸酐衍生物。同时，合成的琥珀酸酐可进一步进行脱羧官能化反应，从而在β-位成功地引入烷基、烯基、芳基、炔基、硼烷基、甲硅烷基、氟原子等基团，成为实现羧酸β-C-H活化的另一种高效策略。此外，该策略也可用于游离环丙烷羧酸的对映选择性羰基化反应。

Syntheses of Cyclic Anhydrides via Ligand-Enabled C-H Carbonylation of Simple Aliphatic Acids

Zhe Zhuang, Alastair N. Herron, and Jin-Quan Yu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202104645

正文

脂肪族羧酸作为一种廉价的底物，已用于各种类型的有机反应中。α,β-不饱和羰基化合物共轭加成，已成为在β–位引入取代基的重要策略。近年来，羧酸的β-C(sp³)-H官能化迅速发展，从而大大扩展了构建C-C和C-Y（Y =杂原子）键的范围。其中，对于使用天然羧酸作为导向基团（DGs）的策略具有明显的优势，可避免DGs的引入和除去过程。同时，本课题组^[1]近期也报道了一种通过游离脂肪酸直接合成β-内酯的策略，涉及β-C(sp³)-H活化的过程。该反应使用廉价且实用的过氧化物氧化剂，可从游离羧酸直接合成γ-、δ-和ε-内酯以及四氢萘，苯并二氢吡喃和茚满化合物（Scheme 1A）。在此，美国Scripps研究所余金权教授课题组报道了以Mo(CO)₆为羰基源，在钯催化剂和双齿配体的体系中，成功实现了游离羧酸的β-或γ-C(sp³)-H羰基化，从而合成一系列环状酸酐衍生物（Scheme 1B）。同时，合成的琥珀酸酐可进一步进行脱羧官能化反应，从而在β-位成功的引入烷基、烯基、芳基、炔基、硼烷基、甲硅烷基、氟原子等基团，这是以前羧酸β-C-H活化反应所不能实现的策略（Scheme 1C）。此外，该策略也可用于游离环丙烷羧酸的对映选择性羰基化反应。

首先，作者以脂肪族羧酸1c作为模型底物，进行了羰基化反应中的配体筛选（Table 1）。筛选结果表明，以Mo(CO)₆为羰基源，L12为配体，Pd(OAc)₂为催化剂，同时加入2当量的AgNO₃，可在HFIP溶剂中80 °C反应，从而获得74%收率的酸酐产物2c。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对脂肪族羧酸的范围进行了扩展（Table 2）。为了便于纯化和分析，作者对环状酸酐产物进行了水解和Bn保护。当脂肪族羧酸的α-位取代为三取代（如单/双甲基和各种脂肪族烷烃）时，均可顺利反应，获得相应的产物2a’–2o’。其次，对于脂肪族羧酸的α-位为双取代基时，也与体系兼容，获得相应的产物2p’–2u’。此外，环丙烷羧酸也为合适的底物，可获得产物2v’–2ad’，具有顺式选择性。然而，对于其它游离环状羧酸（如环丁烷，环戊烷和环己烷）不能获得琥珀酸酐产物。同时，该策略可通过γ-C(sp³)-H羰基化形成具有价值的戊二酸酐2ae’，但产率适中（38％）。

随后，作者对环丙烷羧酸的对映选择性β-C(sp³)-H羰基化反应进行了研究（Table 3）。通过对反应条件的再次优化后发现，当使用配体L13时，一系列环丙烷羧酸均与体系兼容，从而获得良好对映选择性（高达96:4 er）和中等收率（36-60％）的环丙烷稠合产物2y’–2ad’。

此外，合成的琥珀酸酐，可在β-位上构建C-C和C-Y（Y = 杂原子）键，进一步证明了反应的实用性（Table 4）。首先，将2a转化为β-羧基酯3b，随后通过脱羧官能团化反应，即可在β-位上引入一系列芳基、烯基、炔基、硼基、甲硅烷基、氟原子、碘原子、硫酚等。

总结

美国Scripps研究所余金权教授课题组报道了一种Pd(II)催化剂和双齿配体的催化体系，以Mo(CO)₆为羰基源，可实现脂肪羧酸的高效C-H羰基化反应，从而合成一系列环状酸酐衍生物。同时，合成的琥珀酸酐可进一步进行脱羧官能化反应，从而在β-位成功的引入一系列官能团。此外，该策略也可用于游离环丙烷羧酸的对映选择性羰基化反应。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，常州大学史一安教授课题组在Organic Letters上发表论文，报道了在钯催化下，由2-碘苯乙烯和二叔丁基二氮丙啶酮（diaziridinone）合成吲哚的策略，成功构建了两个新的C-N键。同时，该反应涉及将Pd氧化插入至芳基碘中，再将乙烯基C-H键活化为钯（II）环中间体，随后通过二叔丁基二氮丙啶酮将其进行双胺基化（bisaminated）的过程，从而得到吲哚产物。

Palladium-Catalyzed Sequential C−H Activation/Amination with Diaziridinone: An Approach to Indoles

Jing Li, Jinhua Chen, Luying Wang, and Yian Shi*

Org. Lett.ASAPDOI:10.1021/acs.orglett.1c01043

正文

吲哚化合物广泛存在于生物活性分子、药物、材料等中。目前，已有大量文献报道了吲哚化合物的合成，其中金属催化C-H胺化反应作为合成吲哚的高效策略之一，可快速构建C-N新键。前期，该课题组^[1]报道了在钯催化下，二叔丁基二氮丙啶酮（1）和α-甲基苯乙烯合成螺二氢吲哚4的策略，涉及烯丙基和芳基的C-H活化以形成钯（II）环中间体2，中间体2被二叔丁基二氮丙啶酮（1）拦截，通过钯（IV）环中间体3以生成螺二氢吲哚4（Scheme 1, eq a）。同时，由Heck/芳基C-H活化产生的钯环中间体 6也可被二叔丁基二氮丙啶酮（1）捕获，得到二氢吲哚8（Scheme 1, eq b）。值得注意的是，钯环的双胺基化反应可同时构建两个新的C-N键，可作为合成含氮杂环化合物的有效方法。

为了验证方案的可行性，作者以2-碘苯乙烯9a为底物，进行相关吲哚的合成（Scheme 2）。首先，9a与钯催化剂氧化加成生成中间体10。中间体10若通过烯丙基C-H键的活化，则可形成钯环中间体11，再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，生成二氢吲哚12，最后通过芳构化获得吲哚14（path a）。其次，中间体10若通过乙烯基C-H键的活化，则可形成钯环中间体13，再与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，则可直接获得吲哚14（path b）。

首先，作者以2-碘苯乙烯9a和二叔丁基二氮丙啶酮1作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应最佳条件为：以5 mol％的Pd(PPh₃)₄为催化剂，5 mol％的PivOH为添加剂，Cs₂CO₃（2.0当量）为碱，在甲苯溶剂中100 °C反应48 h，即可获得91%收率的吲哚产物14a。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了氘代实验（Scheme 3）。9a’在标准条件下反应，获得52％收率的14a’，并在吲哚的2-位上含有97％的D。9a″在标准条件下反应，获得63％收率的14a″，其中甲基含有93％的D。这些结果表明，反应是通过将Pd氧化加成至芳基碘化物并随后进行乙烯基C-H活化而选择性进行的（Scheme 2, path b）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对2-碘苯乙烯底物9进行了扩展（Table 2）。对于二取代的末端烯烃，如-Me、-Et、-Bu和-Ph，以61-90％的收率获得吲哚14a–14d。同时，具有不同芳基取代的底物，如-Me、-F、-Cl、-CF₃等，均可耐受，以60-80％的收率得到相应的产物14e–14j。值得注意的是，若将甲基取代基引入碘化物的邻位时，产物14k的收率很低（25％），可能与空间位阻有关。此外，对于三取代的烯烃，均可顺利反应，以76-96％的收率获得相应的产物141–14n。对于含有环状烯烃9o、咔唑基14p和噻吩基9q底物，均可耐受，获得相应的产物14o–14p。然而，含有呋喃基的底物未发生反应。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究。9a的克级实验，可获得86％收率的吲哚化合物14a（Scheme 4）。同时，化合物14a可在CF₃SO₃H的环己烷溶剂中反应，可轻松除去叔丁基，以70％的收率得到脱保护的吲哚15（Scheme 5）。

随后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，Pd(0)催化剂氧化加成至芳基碘化物上，形成芳基Pd(II)配合物16，经分子内乙烯基C-H活化生成钯(II)环配合物17。随后，配合物17与二叔丁基二氮丙啶酮（1）反应，生成钯(IV)环配合物18。在Path a中，配合物18释放异氰酸叔丁基酯，生成Pd(IV)-氮杂环丁烷19，再经连续两次还原消除形成吲哚14a，并再生Pd催化。在Path b中，配合物18通过还原消除形成八元钯(II)环配合物20，再释放异氰酸叔丁酯以及经还原消除后，即可获得吲哚14a。

此外，作者还对空间位阻和取代效应进行了研究。当使用(E)-三取代烯烃9m和(Z)-三取代9r在标准条件下反应时，仅有(E)-9m顺利反应，获得76％收率的14m，从而表明吲哚形成涉及分子内乙烯基C-H键的活化（Scheme 7）。同时，烯烃取代基对反应也至关重要（Scheme 8）。当α-甲基苯乙烯中的甲基被去除时，收率从90％下降到不足5％（9a vs 9s）。但当将甲基邻位引入乙烯基时，会形成大量的吲哚（9u vs 9s）。在9m、9t和9v下也观察到了相同的趋势。这些结果表明乙烯基和苯基之间的空间排斥可以促进C-H键的活化。

总结

常州大学史一安教授课题组报道了一种高效的钯催化连续C-H活化/胺化反应的策略，以2-碘苯乙烯和二叔丁基二氮丙啶酮为底物，可获得一系列高收率的吲哚衍生物。同时，该反应涉及将Pd氧化加成至芳基碘中，再将乙烯基C-H键活化为钯（II）环中间体，随后通过二叔丁基二氮丙啶酮将其进行双胺基化反应，从而得到吲哚产物。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，上海有机所游书力研究员课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了通过铑（III）催化，实现1-芳基异喹啉衍生物与炔烃的对映选择性C-H活化/环化反应，从而以优良的收率（高达99％）与对映选择性（高达96％ee）获得一系列手性阳离子氮杂螺烯（azoniahelicene）衍生物。同时，作者对反应机理研究表明，C-H键的断裂步骤可能是转化限速步骤（turnover-limiting step）。

Enantioselective Synthesis of Azoniahelicenes by Rh-Catalyzed C-H Annulation with Alkynes

Q.Wang, W.Zhang, C. Zheng, Q. Gu, S. You

J.Am. Chem. Soc.ASAP. DOI: 10.1021/jacs.0c11735.

正文

螺烯（helicenes），尤其是手性螺烯，由于具有邻位稠合的π共轭多环芳烃结构，已经广泛应用与诸多相关的研究领域，例如不对称催化、材料科学以及分子识别。在螺烯的催化对映选择性合成研究中（Scheme 1A），通过采用手性的Rh(I)、Ni(0)、 Co(I)以及Ir(I)配合物促进的炔烃的[2+2+2]环加成反应方法学，能够以中等至较高的对映选择性获得一系列手性螺烯分子。同时，Pd(0)配合物同样可以催化芳烃与炔烃的[2+2+2]环加成反应。而Au催化的炔烃对映选择性分子内氢芳基化反应方法学，同样能够应用于手性螺烯的构建。此外，有机催化的策略同样已经成功应用于手性螺烯分子的构建。然而，手性氮阳离子螺烯（azahelicenes）的不对称合成，却存在较大的挑战。目前已有的方法中，大多涉及外消旋体的拆分或手性HPLC分离。因此，迫切需要开发一种构建手性阳离子氮杂螺旋烯的催化不对称策略。目前，采用过渡金属催化的不对称C-H键官能团化，已经成为合成各类手性分子的有效方法，尤其采用Rh配合物参与的不对称C-H键官能团化更为有效。前期，本课题组已经报道通过采用手性环戊二烯基（Cp）配体配位的Rh(III)催化剂参与的1-芳基异喹啉衍生物的不对称C-H官能团化，从而完成一系列轴手性分子的合成，并获得中等至较高程度的对映选择性的 ^[1]。同时，受到Rh(III)催化的 1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的C−H 活化/环化反应方法学相关研究的启发，作者设想，能否通过选择手性Rh(III)催化剂，实现1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C-H活化/环化反应，从而获得对映体富集的手性阳离子氮杂螺旋烯（Scheme 1B）。

首先，作者选择1-芳基异喹啉衍生物1a与二苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。研究表明，反应的最佳条件为：采用(S)-[SCpRh] (5 mol%)作为催化剂，在(S)-A2(20 mol%)、AgF以及NaOTf存在下，甲醇溶剂中，80 °C氩气气氛中反应，获得99%收率与91%ee的手性螺烯产物3aa。

在获得上述最佳反应条件之后，作者首先考察炔基底物2的应用范围进（Table 2）。结果表明，带有供电子或吸电子基的二芳炔均能顺利参与上述反应，获得相应的手性产物3aa–3ai，收率为72-99％，ee为85-95％。同时，具有杂环取代基的炔基底物，例如噻吩基，同样以53％的收率与94％ee获得产物3aj。而且，二烷基炔底物，同样能够以94％的收率与86％ee获得产物3ak。此外，作者进一步发现，上述反应条件同样能够应用于克级规模反应，并获得良好的收率与对映选择性。

接下来，作者对1-芳基异喹啉底物1的适用范围进行进一步研究（Table 3）。实验表明，一系列带有不同取代基的1-芳基异喹啉衍生物均能良好地兼容，并以84-99％的收率与81-96％ee %获得相应的手性阳离子氮杂[6]螺旋烯产物3ba–3ja。而且，上述反应条件对于底物1k，同样具有良好的兼容性，并以90％的收率与90％ee获得手性产物3ka。同时，该反应条件同样能够用于阳离子氮杂[5]螺旋烯分子的构建，然而，要获得良好的对映选择性，需对底物进行为细致的筛选。例如，上述条件下，获得的产物3la，尽管产率良好，为88％，然而，由于未取代的[5]螺旋烯分子对映异构化能垒较低，因此，无法控制反应过程的对映选择性。随后，作者发现，在上述反应条件下，却能够以良好的产率与对映选择性获得在C-11位置具有甲基的构型稳定的阳离子氮杂[5]螺旋烯产物3ma (98% yield, 87% ee)或在C-12位置具有甲氧基的产物3na (91% yield, 93% ee)。此外，研究表明，采用外消旋的底物1o，同样可以获得96％的收率与78％ee的产物3oa。

此外，该小组在底物1p中观察到动力学拆分过程，以54％的收率与73％ee获得环化产物3pa，并以40％的收率与81％ee的回收起始原料1p（eq 1）。同时，作者进一步发现，在空气以及n-PrNH2存在下，3aa反应能够十分容易地转化为轴手性化合物4，产率为62％，并且，反应过程中无对映体纯度的损失（eq2）。

为推测上述反应的机理，作者进行一系列相关的控制实验（Scheme 2）。首先，作者发现，在1a与2a的反应体系中加入含有D₂O的CD₃OD时，未观察到H/D同位素置乱（H/D scrambling, Scheme 2a）。 接下来，作者在无2a存在的条件下，观察到1a能够较为容易的发生氘代，并获得>95％氘代底物1a-D₁（Scheme 2b）。上述结果表明，炔基的插入速率大于铑配合物质子化的速率。接下来，作者通过氘同位素标记的相应底物，通过进行相关的动力学研究，最终确定1a与2a以及1a-D₇与2a两组平行反应的k_H/k_D值为1.5（Scheme 2c），综上结果表明：决速步骤中可能涉及C-H键的断裂。

根据上述的实验与之前的文献报道^[2]，作者提出可能的反应机理（Scheme 3）。首先，底物1a与CpRh(III)配合物配位后，通过羧酸盐辅助的协同金属化-去质子化过程（CMD），对映选择性地断裂C-H键，获得铑环间体 （rhodacycle intermediate）I，这一过程决定产物的对映选择性。接下来，炔基底物2a与铑中心配位，并提高Rh-C键的插入，形成铑环中间体III。随后，通过III的还原消除过程，获得产物3aa与CpRh(I)配合物IV。同时，AgF的加入，能够将CpRh(I)配合物IV氧化，从而使CpRh(III)配合物再生，最终完成一次催化循环。

总结

上海有机所游书力研究员报道了一种采用手性铑（III）配合物催化的1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C-H活化/环化反应方法学。同时，通过采用手性Rh（III）催化剂与手性羧酸的结合，能够以良好至极佳的收率与对映选择性获得相应的手性阳离子氮杂[5-7]螺烯类化合物。同时，反应机理研究表明，C-H键的断裂可能是上述反应过程的转化限速步骤（turnover-limiting step）。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所（Zelinsky Institute of Organic Chemistry）Alexander D. Dilman课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了无需金属催化，即可实现巯基自由基介导的烷烃活化反应。其中，具有四氟吡啶基的二硫试剂对于反应至关重要，涉及关键的抽氢反应过程。此外，仲、叔和杂原子取代的C-H键均可参与硫醇化反应，并对亚甲基/次甲基具有很高的选择性。

Using the Thiyl Radical for Aliphatic Hydrogen Atom Transfer: Thiolation of Unactivated C-H Bonds
Liubov I. Panferova, Mikhail O. Zubkov, Vladimir A.Kokorekin, Vitalij V. Levin, and Alexander Dilman
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202011400 https://doi.org/10.1002/anie.202011400

正文

脂肪族C-H键由于固有的惰性，一直作为C-H活化领域的难题。通常，通过高活性杂原子中心自由基（如氧自由基、氮自由基以及卤素自由基等）以实现氢原子转移。而巯基自由基只能提供稳定自由基（如烯丙基、苄基或α-杂原子），同时巯基自由基的稳定性导致其不易与未活化烷烃的反应，并且由于S-H键的均质易裂解，硫醇通常被用作烷基自由基的氢源（Scheme 1A）。为了克服这一局限性，有必要设计一种新型试剂，能够使其与烷基自由基的反应速度高于硫醇与烷基自由基的反应速度（Scheme 1B）。在此，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman课题组报道了使用带有四氟吡啶基的二硫试剂(PyfS)₂（化合物1），从而实现烷烃的直接硫醇化反应。同时，具有吸电子的二硫试剂可显著降低了巯基转移时的动力学势垒。若添加氧化剂，则可以消耗二硫化物1的两个硫化物片段，从而生成两个当量的烷基硫化物，这可以将形成的硫醇重新氧化为二硫化物（Scheme 1C）。此外，C-H活化后获得的烷基硫化物可用于后续的功能化。因此，由于四氟吡啶基的特定电子性能，所得的硫化物可进行各种光氧化还原反应。

作者在紫色LED（400 nm）照射下，对几种二硫化物与环己烷反应进行了评估（Scheme 2）。当使用试剂1时，获得少量的硫醇化产物，但经进一步优化后，当使用乙腈/水混合溶剂，以过硫酸铵（2.0当量）作为氧化剂，二硫化物1作为硫代试剂（易贮存稳定且无味的结晶试剂），从而以83％收率获得目标产物。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对C-H硫醇化反应的范围进行了探索（Scheme 3）。对于烷烃和环烷烃，均以高收率获得相应的硫醇化产物2a–2l。值得注意的是，相对于一级和二级，三级C-H键具有高选择性。降冰片烷（2m）、丙烷（2n）、异丁烷（2o）和二氟化硅试剂（2p），均取得较好的结果。然而，以甲苯为底物时，则获得复杂的混合物，大概是由于苯环的竞争性硫醇化作用导致，但对于苄基底物（如茚满、四氢联苯、异丙基苯和二苯甲烷）均可进行硫醇化。同时，对于四氢呋喃、四氢噻吩的α-杂原子底物，反应平稳进行，但使用1,4-二氧六环和DMF时，需使用1mol％的四丁基癸二酸铵（TBADT）才可以顺利进行反应。此外，通过在化合物3（异戊巴比妥（Amobarbital）的前体）的次甲基位引入PyfS-基团（2y），进一步证明硫醇化反应的实用性。

为了深入了解巯基的作用，作者进行了HAT和巯基转移的DFT计算（Figure 1）。与HAT相比，基团转移的活化自由能低。此外，对比一系列基团转移的数据，PyfS-基团具有最低的活化能障，为6.9 kcal/mol。同时，溶剂化和反应物的氢键等其他因素，也可能起重要作用。

最后，作者通过烷基硫醚化合物与烯醇硅醚的反应，以探索烷基转移过程（Scheme 4）。通过条件的筛选，当以Ir(ppy)₃为光敏剂，Zn(OAc)₂为添加剂时，可在DMSO溶剂中经蓝色LED照射下室温反应，从而以高收率合成酮类产物4a–4d。同时，通过对照实验表明，光、光催化剂和Zn(OAc)₂对于反应至关重要。除了烯醇硅醚以外，其他化合物（如缺电子的烯烃和杂环）也能够顺利进行反应，从而获得产物5a–5d。此外，硫化物2易于制备，如卤代烷（S_N2反应）^[1]，醇类（Mitsunobu反应）^[1]，硫醇（亲核芳族取代），烯烃（硫醇-烯点击反应）^[2]等。

总结

俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman课题组报道了巯基自由基在惰性C(sp³)-H键活化方面的首次合成应用。值得注意的是，二硫化物可生成两当量的烷基硫化物，并对亚甲基/次甲基具有很高的选择性，并且硫代试剂中的四氟吡啶基团对于反应至关重要。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院徐森苗课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，首次报道了使用铱催化，实现无环酰胺中亚甲基C-H键的定向对映选择性β-C(sp3)-H硼化反应，从而获得相应的手性β-官能团化的酰胺衍生物，具有良好的官能团耐受性。同时，反应的关键之处在于铱催化剂和手性双齿硼基配体的结合。此外，通过对产物的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。

Iridium-Catalyzed Enantioselective Unbiased Methylene C(sp3)-H Borylation of Acyclic Amides

Yuhuan Yang, Lili Chen, and Senmiao Xu

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202013568 https://doi.org/10.1002/anie.202013568

正文

过渡金属催化不对称C-H官能化，作为合成手性化合物的高效方式。其中，涉及区域选择性的控制以及将过渡金属插入前手性C-H键中的对映选择性C-H功能化，已引起众多的关注。尤其是通过两个对映体C-H键的去对称化，已作为合成手性碳中心的有效方法。然而，对于无环分子中存在两个对映体亚甲基C(sp³)-H键的对映选择性反应研究相对较少，仅有少数课题组（Yu^[1]，Shi^[2]和Duan^[3]）报道了钯催化立体选择性β-官能化的实例，包括无环酰胺的芳基化、烷基化、烯基化和炔基化（Scheme 1A）。该反应除了使用优雅的手性配体之外，钯与单齿或双齿导向基团的N-Pd共价键的形成，以促进一致的金属化-去质子化途径也至关重要。然而，对于C-杂原子键形成却很少，可能是由于缺乏合适的手性配体。
手性硼酸及其衍生物广泛存在于合成化学、材料科学和药物中。而通过催化不对称合成此类骨架，常需对底物预活化，从而增加了额外的试剂和繁琐的步骤。尽管已实现Cu催化α,β-不饱和酰胺的共轭硼酸化，从而合成对映体富集的β-硼化酰胺化合物，但底物范围有限。因此，过渡金属催化（原子经济性）C-H硼化则具有吸引力，而不对称C-H硼化反应作为合成手性有机硼化合物的有效方式，但对于无环分子中未活化亚甲基C(sp³)-H键的区域和立体选择性的硼酸酯化仍具有挑战。Sawamura课题组^[4]报道了Ir/手性亚磷酸酯催化，实现亚甲基C-H键对映选择性β-C(sp³)-H硼化反应。但使用简单且易得的羰基化合物作为导向基团，仍未得到开发，由于存在低反应性以及难以控制区域选择性和对映选择性。2020年，Sawamura课题组^[5]报道了使用氢键策略，实现酰胺底物的对映选择性γ-C(sp³)-H硼化反应。但是，对于其他位置的反应仍然难以捉摸。在此，中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院徐森苗课题组报道了使用手性双齿硼烷基配体（CBL）与Ir催化体系，成功实现了对酰胺底物的不对称β-C(sp³)-H硼化反应（Scheme 1B）。

首先，作者以1作为模型底物，对相关配体进行了筛选（Table 1）。当使用带有1-金刚烷基的CBL7时，可获得80％收率和90％ee的目标产物2（entry 7）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对芳香族底物1进行了扩展（Table 2）。各种具有不同官能团的N,N-二异丙基-5-芳基戊酰胺底物，均可顺利进行C(sp³)-H硼化反应，从而获得相应的β-羟基产物2-21，其ee值为84-92％。具有不同烷基链长度的底物以及含有杂原子的烷基链的底物均可被很好地耐受，获得产物22-24。此外，使用N,N-二异丙基-3-芳基丙酰胺底物时，反应具有更高的活性，从而获得产物25-45。值得注意的是，由于空间位阻的原因，导致邻位取代的苯环底物（26）的收率较低。

随后，作者对脂肪族酰胺底物进行了相关的扩展（Table 3）。当使用CBL7在70 ℃下进行反应时，即使简单的丁酰胺和戊酰胺也可顺利地进行硼酸酯化和氧化，获得相应的产物46和47。γ-支链酰胺底物由于空间位阻导致反应性较低，需在80 ℃下反应，以50％的收率获得产物48。而δ-支化酰胺底物具有优异的反应性，当在70 ℃下进行反应时，以68％和83％的收率获得产物49和50。此外，在标准条件下，饱和脂肪酸酰胺也能够顺利进行反应，从而获得相应的产物51-53，进一步证明了该方法的实用性。有趣的是，辛二酰胺可以进行二硼化反应，得到3,6-二官能化产物54，收率为65％，dr为95:5，ee值大于99％。

为了进一步证明反应的实用性，作者进行了相关的后期修饰（Figure 2）。首先，N,N-二异丙基-5-苯基戊酰胺的克级反应，以63％的收率和90％ee获得硼化产物55。紧接着，以55为模板底物，进行了相关的衍生化，从而以40-97％的收率的相应化合物56-59。

总结

中国科学院兰州化学物理研究所苏州研究院徐森苗课题组开发了一种CBL/Ir催化体系，可在温和的反应条件下，实现各种无环酰胺底物的不对称β-C(sp³)-H硼化反应，从而获得相应的手性β-官能团化酰胺衍生物。此外，通过对产物的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。

参考文献

本文作者：杉杉

导读

近日，南佛罗里达大学史晓东和衢州学院谢艳课题组共同在ACS Catal.上发表论文，报道了一种通过电化学促进铱催化的末端炔烃的直接C-H炔基化反应的方法。该反应使用Ir(III)中间体的阳极氧化来促进还原消除，从而以优秀的收率（高达95％）获得所需的偶联产物，避免了外部氧化剂的使用。同时，该反应仅产生H₂作为唯一副产物，从而体现了高原子经济性。

Facilitating Ir-Catalyzed C-H Alkynylation with Electrochemistry: Anodic Oxidation Induced Reductive Elimination

Xiaohan Ye, Chenhuan Wang, Shuyao Zhang, Jingwen Wei, Chuan Shan, Lukasz Wojtas, Yan Xie, and Xiaodong Shi

ACS Catal. 2020, 10, 11693−11699 DOI: 10.1021/acscatal.0c03207

正文

在过去的二十年中，过渡金属催化的C-H功能化迅速发展，作为直接构建C-C键的高效方法。在已报道的文献中，导向基团的策略可实现位置选择性的引入新官能团 ^[1]，而金属催化的C-H炔基化是引入炔基官能团的有效策略^[2]。目前，促进氧化C-H炔基化存在两种主要的方法，（1）使用外部化学氧化剂（path a）（如Cu(OAc)₂，AgOAc等），（2）采用氧化还原活性炔烃作为反应物和氧化剂（path b）（如乙炔基苯并恶唑酮试剂（EBX）或炔基溴化物）。尽管已取得很大的进展，但在有机合成中的实际性仍存在局限。因此，迫切需要一种可替代方法以高效的实现与末端炔烃的C-H炔基化。

在过去的几年中，电化学阳极氧化已成为化学合成中一种具有吸引力的策略。阳极氧化的优势在于可控的电池电势（Ecell），无需外部氧化剂即可将过渡金属阳离子氧化成较高的氧化态。尽管在过去的几年中已取得巨大的进步，但是对于某些转化而言，实现温和的条件和良好的官能团兼容性仍然是一项挑战。如炔烃可以通过迁移插入而与相应的金属环发生反应，从而在电化学条件下生成环化产物^[3-4]（path c）。在此，南佛罗里达大学史晓东和衢州学院谢艳课题组共同报道了通过电化学促进铱催化的C-H炔基化，通过阳极氧化促进还原消除（Scheme 1B）。该策略允许在温和条件下实现末端炔烃（无外部化学氧化剂）的直接C-H炔基化。

Li课题组报道了通过Rh(III)和Ir(III)催化实现EBX（作为反应物和氧化剂）的C-H炔基化反应，但这种转化的原子经济性很差^[5]。最近，Xu课题组报道了Rh(III)配合物可快速活化C-H键，并将其应用于电化学氧化条件下直接构筑C-P键^[6]（Figure 1A）。受此启发，是否这种化学方法可扩展到具有挑战性的C-H炔基化反应中，从而避免了潜在的竞争性炔烃环化反应。

首先在有或无炔烃时，进行1a与Rh(III)或Ir(III)配合物之间的反应。空气稳定的Cp*Ir(III)配合物2a是通过1a直接C-H活化获得，配合物2b是通过往2a中加入炔烃获得（Figure 1B）。值得注意的是，C-H活化和炔烃加成过程均在室温下完成，突出了Ir(III)配合物在促进这些转化中的效率。同时，该反应是通过定向C-H活化获得铱-乙炔配合物的第一个例子。

首先，作者对反应条件进行了筛选（Table 1）。反应最佳条件为：使用[Cp*IrCl₂]₂为催化剂，KOPiv作为碱和电解质，甲醇作为溶剂，可在5.0 mA电流中室温反应（Ar保护），即可获得95%收率的目标产物4b。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行扩展（Table 2）。反应结果表明，给电子基团（EDG）和吸电子基团（EWG）取代的芳烃均能很好地发挥作用。通常，EDG取代的底物可在室温下反应，以极高的收率（> 90％）获得所需的产物。在某些情况下，具有EWG取代的底物需要高温（50 ^oC）才能完全转化（4d，4e）。对于具有较大间位取代基（4k）的苯，具有良好的区域选择性（> 10:1），并且在受阻较小的C-H上发生了炔基化反应。在其他情况下，单-和二-炔基化之间的选择性差（41–4w）。然而，在炔烃过量的情况下，以良好的收率获得二炔基化产物。该策略也适合于空间位阻更大的间位取代苯（41–4o）的二炔基化。同时，具有吡啶（4v）和烯烃（4w）底物也与体系相容。此外，含有EDG和EWG的吡啶环，均以优异的收率获得所需的产物4aa–4ad。吡唑（4af）、喹啉（4ag）和嘌呤（4ah，4ai）也可用作导向基团来完成此转化。值得注意的是，地西泮衍生物（4aj，4ak）也可成功的引入炔基基团，从而说明了该方法在药物分子的后期功能化的潜在应用。

随后，作者对O-（2-吡啶基）苯酚衍生物底物进行了扩展（Table 3）。然而，在上述最佳条件下，O-(2-吡啶基)苯酚衍生物未能实现此类转化。因此，作者重新进行条件的优化，最终确定了使用Cp*Ir(DMSO)(OAc)₂作为催化剂（7.5 mol％），nBu₄NOAc（0.50 M）作为电解质，在70 ℃的CF₃CH₂OH中通入5 mA恒定电流，即可获得75％收率的目标产物5a。对于该底物，取代基的位置起关键作用。只带有OPy取代时（5b，5j），转化率略有降低。对于间位含有较大取代基（5c–5e），可以在位阻较小的位置实现炔基化反应。有趣的是，在间为上具有OMe、OCF₃、F、Cl等时，则在更受阻碍的C-H键发生炔基化反应，获得反向的区域选择性产物5f–5i，5r。值得注意的是，在对位含有不同的取代基时，只获得单炔基化产物5l–5p，突出了这类特定底物的良好化学选择性。同样，活性的溴基团（5n），含有雌酮（5q）和香豆素（5r）部分的底物，也同样在这种条件下可以耐受。

为了进一步了解反应机理，作者首先进行了氘标记实验。与先前报道的Rh催化不同^[6]，在CD₃OD中将1a与Cp*Ir(OAc)₂混合时，未观察到H-D交换。该结果表明C-Ir键具有出色的稳定性，这可能导致Ir和Rh金属环之间的反应性不同（Figure 2A）。同时，还进行了含有富电子和缺电子芳环的底物之间的竞争实验。结果表明，富电子的芳环更受青睐，涉及乙酸盐辅助的C-H活化途径（CMD，协同金属化去质子化），然后形成稳定的Ir-C键。此外，根据文献方法^[7]，吡啶保护基易除去，得到炔基取代的酚。为了进一步证明其合成实用性，作者进行了金催化6与氨基酸修饰的炔烃的氧化偶联，以75％的收率获得氨基酸衍生物7（Figure 2B）。总的来说，该反应在温和条件下具有良好官能团耐受性，同时也为复杂分子的后期官能化提供了有效的途径。

总结

南佛罗里达大学史晓东和衢州学院谢艳课题组共同报道了通过Ir(III)催化经电化学阳极氧化诱导的还原消除，实现与末端炔烃的定向C-H炔基化反应。同时，该反应具有广泛的底物范围、温和反应条件以及出色的官能团耐受性。此外，该反应不仅代表了一种无需外部氧化剂即可引入炔烃官能团的新型原子经济方法，而且还提供了有关Ir(III)促进的C-H活化的机理见解，这将导致新合成用途的发现。

参考文献

• (1) (a) Lyons, T. W.; Sanford, M. S. Palladium-Catalyzed Ligand-Directed C-H Functionalization Reactions. Chem. Rev. 2010, 110, 1147-1169. (b) Colby, D. A.; Tsai, A. S.; Bergman, R. G.; Ellman, J. A. Rhodium Catalyzed Chelation-Assisted C-H Bond Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 814-825. (c) Engle, K. M.; Mei, T. S.; Wasa, M.; Yu, J. Q. Weak Coordination as a Powerful Means for Developing Broadly Useful C-H Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788-802. (d) Neufeldt, S. R.; Sanford, M. S. Controlling Site Selectivity in Palladium-Catalyzed CH Bond Functionalization. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 936-946. (e) Rouquet, G.; Chatani, N. Catalytic Functionalization of C(sp(2))-H and C(sp(3))-H Bonds by Using Bidentate Directing Groups. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11726-11743. (f) Chen, Z. K.; Wang, B. J.; Zhang, J. T.; Yu, W. L.; Liu, Z. X.; Zhang, Y. H. Transition metalcatalyzed C-H bond functionalizations by the use of diverse directing groups. Org. Chem. Frontiers 2015, 2, 1107-1295. (g) Daugulis, O.; Roane, J.; Tran, L. D. Bidentate, Monoanionic Auxiliary-Directed Functionalization of Carbon-Hydrogen Bonds. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1053-1064.
• (2) For reviews, see: (a) Wang, M. M.; Wang, Z. X.; Shang, M.; Dai, H. X. Transition-Metal-Catalyzed C-H Alkynylation. Chinese J. Org. Chem. 2015, 35, 570-577. (b) Panda, B. Joy and Challenges of Alkynylation of Arenes and Heteroarenes through Double C-H Functionalizations. Asian J. Org. Chem. 2020, 9, 492-507. (c) Messaoudi, S.; Brion, J. D.; Alami, M. Transition-Metal-Catalyzed Direct C-H Alkenylation, Alkynylation, Benzylation, and Alkylation of (Hetero)arenes. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2010, 6495-6516. (d) Dudnik, A. S.; Gevorgyan, V. Formal Inverse Sonogashira Reaction: Direct Alkynylation of Arenes and Heterocycles with Alkynyl Halides. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2096-2098. (e) Caspers, L. D.; Nachtsheim, B. J. Directing-Group-mediated C−H-Alkynylations. Chem. Asian J. 2018, 13, 1231-1247. For examples of Sonogashira related alkynylation, see: (f) Sonogashira, K.,; Tohda, Y.; Hagihara, N. A Convenient Synthesis of Acetylenes: Catalytic Substitutions of Acetylenic Hydrogen with Bromoalkenes, Iodoarenes and Bromopyridines. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470. (g) Panda, B.; Sarkar, T. K. Gold and palladium combined for the Sonogashira-type cross-coupling of arenediazonium salts. Chem. Commun. 2010, 46, 3131-3133. (h) Chinchilla, R.; Nájera, C. Recent advances in Sonogashira reactions. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121.
• (3) (a) Yang, Q.-L.; Xing, Y.-K.; Wang, X.-Y.; Ma, H.-X.; Weng, X.-J.; Yang, X.; Guo, H.-M.; Mei, T.-S. Electrochemistry- Enabled Ir-Catalyzed Vinylic C–H Functionalization. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18970-18976. (b) Kong, W.-J.; Finger, L. H.; Messinis, A. M.; Kuniyil, R.; Oliveira, J. C. A.; Ackermann, L. Flow Rhodaelectro-Catalyzed Alkyne Annulations by Versatile C–H Activation: Mechanistic Support for Rhodium(III/IV). J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 17198-17206. For examples of non electrochemical condition, see: (a) Corre, Y.; Werlé, C.; Brelot-Karmazin, L.; Djukic, J.-P.; Agbossou-Niedercorn, F.; Michon, C. Regioselective hydrosilylation of terminal alkynes using pentamethylcyclopentadienyl iridium(III) metallacycle catalysts. J. Mol. Catal. A: Chem. 2016, 423, 256-263. (b) Wang, N. C.; Li, B.; Song, H. B.; Xu, S. S.; Wang, B. Q. Investigation and Comparison of the Mechanistic Steps in the (Cp*MCl2)(2) (Cp*=C5Me5; M = Rh, Ir)-Catalyzed Oxidative Annulation of Isoquinolones with Alkynes. Chem. Eur. J. 2013, 19, 358-364. (c) Peneau, A.; Guillou, C.; Chabaud, L. Recent Advances in Cp*M-III (M = Co, Rh, Ir)-Catalyzed Intramolecular Annulation Through C-H Activation. Eur. J. Org. Chem. 2018, 2018, 5777-5794.
• (4) The example of electrochemical C-H alkynylation/annulation process see: Tian, C.; Dhawa, U.; Scheremetjew, A.; Ackermann, L. Cupraelectro-Catalyzed Alkyne Annulation: Evidence for Distinct C–H Alkynylation and Decarboxylative C–H/C–C Manifolds. ACS Catal. 2019, 9, 7690-7696.
• (5) Xie, F.; Qi, Z. S.; Yu, S. J.; Li, X. W. Rh(III)- and Ir(III)-Catalyzed C-H Alkynylation of Arenes under Chelation Assistance. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4780-4787.
• (6) Wu, Z.-J.; Su, F.; Lin, W.; Song, J.; Wen, T.-B.; Zhang, H.- J.; Xu, H.-C. Scalable Rhodium(III)-Catalyzed Aryl C−H Phosphorylation Enabled by Anodic Oxidation Induced Reductive Elimination. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16770-16774.
• (7) (a) Fan, F.; Tang, J.; Luo, M.; Zeng, X. Chromium-Catalyzed Regioselective Kumada Arylative Cross-Coupling of C(aryl)–O Bonds with a Traceless Activation Strategy. J. Org. Chem. 2018, 83, 13549-13559.(b) Ackermann, L.; Diers, E.; Manvar, A. Ruthenium-Catalyzed C–H Bond Arylations of Arenes Bearing Removable Directing Groups via Six-Membered Ruthenacycles. Org. Lett. 2012, 14, 1154-1157.

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本文作者：杉杉

导读

1,4-Pd迁移策略可直接实现远程C-H键的功能化。近日，巴塞尔大学Olivier Baudoin教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，通过C(sp³)-H活化，1,4-Pd迁移和氨基或烷氧基羰基化的多米诺反应，合成多种具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物。机理研究表明，使用PPh₃作为配体时，σ-烷基钯中间体的氨基羰基化反应快，生成酰胺化合物，而不是茚满酮产物（先前报道）。

Synthesis of Amides and Esters by Pd⁰-Catalyzed CarbonylativeC(sp³)-H Activation

TomášČarný, Ronan Rocaboy, Antonin Clemenceau, and Olivier Baudoin*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18980-18984. DOI：10.1002/anie.202007922

正文

在过去的二十年中，Pd⁰催化C(sp³)-H键活化作为构建C(sp²)-C(sp³)键的有效方法，该方法主要通过C(sp²)-X键氧化加成到Pd(0)上和碱促进C(sp³)-H活化，形成有机钯环A，再经还原消除从而获得目标产物（Scheme 1a）。同时，有机钯环中间体也可形成扩环产物。当通过卡宾插入可实现芳基溴化物与重氮化合物反应，获得四取代茚满酮化合物。使用二溴甲烷与A反应时，也会生成茚满酮化合物。据报道，芳基溴的羰基化C(sp³)-H芳基化反应，若将CO插入，同样产生茚满酮化合物（Scheme 1b）。此外，通过质子化或氧化加成/还原消除对钯环A进行开环，可得到σ-烷基钯配合物B（Scheme 1a），涉及1,4-Pd迁移过程。若经β-H消除则生成烯烃，若被硼酸和苯胺捕获则形成芳基化和胺化产物（Scheme 1c）。同时，分子内去芳化碳钯化形成螺环化产物。烷基钯中间体B可进行二次分子内C(sp³)-H活化，从而生成稠合杂环和环丙烷化合物（Scheme 1d）。在本文中，作者使用CO捕获σ-烷基钯配合物，并实现芳基溴化物与胺或醇的羰基化的多米诺反应，生成具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物（Scheme 1e）。值得注意的是，反应条件的调节有利于1,4-Pd迁移，不利于在钯环 A上插入导致茚满酮化合物的形成（Scheme 1b）。

作者以叔丁基溴苯1a作为底物，使用类似于环丙烷化反应的条件（Scheme 1d，Pd(PPh₃)₄作为催化剂，新戊酸铯作为碱）进行反应（Scheme 2）。当在1个大气压的CO下，使用2当量的水，于140℃下反应，由σ-烷基钯配合物B通过CO插入和水解相应的酰基钯中间体从而生成高收率羧酸2。值得注意的是，尽管存在水，仍未形成原卤代产物。

随后，在相同的条件下，使用苄胺（2当量）代替水，以62％的收率获得相应的氨基羰基化产物3a（Scheme 3）。同时，为了验证该前方法的通用性，作者使用（无）环伯胺（苄胺、环己胺、正丁胺、叔丁胺），仲胺（吗啉、哌啶、二乙胺）和苯胺作为亲核试剂，均以45-71％的收率（亲核性高其收率也高）获得具有β-季碳中心酰胺产物3a–3h。同时，当芳基溴化物含有各种官能团如磺酰胺（3i–31）、Boc-氨基甲酸酯（3m）或TIPS保护的醇（3n）取代时，反应不受影响。有趣的是，使用3当量的COgen（9-甲基芴-9-羰基氯）进行反应，同样获得酰胺产物3j。此外，尽管收率降低，但在溴原子的间位或对位的供电子（甲氧基，亚甲二氧基，3o–3t）和吸电子（氟，三氟甲基，3u–3x）取代时，均具有良好的耐受性。对于3j，3r，3s，3u，3w，使用由Cs₂CO₃和催化AdCO₂H原位形成的AdCO₂Cs作为碱时，收率比CsOPiv更高。

此外，在进行酯的合成中，作者发现，使用苯甲酸钾作为碱，并将反应时间延长至27h，收率可进一步提高，可能是由于醇与胺相比降低了亲核性（Scheme 4）。当醇的底物含有苄基、伯/仲醇、苯酚时，均以43-64％的收率获得相应的酯4a-4g。此外，与环己醇的反应可按比例放大至1 mmol，以53％的收率获得酯4e。

随后，作者对产物进行了相关的后期修饰（Scheme 5）。当酰胺3p在1,2-二氯乙烷中用NIS处理后，通过分子内C-H酰胺化反应形成δ-内酰胺5a。当使用Li /萘将甲磺酰基裂解后，酯4e可环化成γ-内酰胺5b。

为了进一步了解反应机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。首先，σ-烷基钯络合物6a作为底物，在PPh₃、环己胺和CO存在下反应，在室温下获得90%收率的3b，而在60℃获得几乎定量收率的3b，从而表明氨基羰基化步骤的势垒低（Scheme 6a）。紧接着，使用五元钯环 6b作为底物，在PPh₃、CyNH₂、CO、新戊酸和新戊酸铯的存在下反应，同样可在120℃下获得几乎定量收率的3b，说明酰胺3b的形成是由于钯环质子化和所得到的σ-烷基钯络合物的氨基羰基化所致（Scheme 6b）。最后，将由2-叔丁基溴苯1a和Pd(PPh₃)₄在甲苯中于120℃以88％的收率制备的氧化加成配合物6c与CsOPiv和CyNH₂反应，酰胺3b的形成需要比其他配合物更高的温度，在120℃时只有27％，在140℃时只有75％，从而说明氧化加成后C(sp³)-H活化为限速步骤（Scheme 6c）。

基于上述的总结，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，芳基溴1经氧化加成生成配合物A，再与新戊酸酯进行配体交换形成配合物B。随后，配合物B通过协同的金属化-去质子化机理经限速C(sp³)-H活化，从而形成五元钯环中间体C。紧接着，经PivOH质子化形成σ-烷基钯配合物D。最后，经CO插入、胺的亲核进攻，从而形成目标酰胺产物3。此外，中间体E经还原消除，再生Pd(0)，从而完成催化循环。有趣的是，Wang课题组使用IMesMe（一种N-杂环卡宾）作为配体，在相似的底物上和相似的条件，通过CO的插入和还原消除从钯环 C产生化合物7。而在使用PPh₃作为配体，且不存在胺时，可形成羧酸2，未形成茚满酮化合物7。而在胺存在时，也未观察到茚满酮化合物。

总结

巴塞尔大学Olivier Baudoin教授课题组开发了第一个通过C(sp³)-H活化，1,4-Pd迁移和氨基或烷氧基羰基化的多米诺反应，合成多种具有β-季碳中心的酰胺和酯衍生物。机理研究表明，使用PPh₃作为配体时，σ-烷基钯中间体的氨基羰基化反应很快，避免了茚满酮化合物的生成，从而获得目标酰胺和酯产物。

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本文作者：石油醚

概要

Jennifer M. Schomaker, 出生于美国密歇根州，美国威斯康辛大学化学系教授，有机化学家。

课题组主页： https://schomaker.chem.wisc.edu/

经历

• 1990年-1994年  萨基诺谷州立大学获得学士学位
• 1994年-1998年  中央密歇根大学获得硕士学位 （Professor Thomas J. Delia）
• 2001年-2006年  密歇根州立大学获得博士学位 （Professor Babak Borhan）
• 2007年-2009年  加州大学伯克利分校NIH博士后研究助理
• （Professors Robert G. Bergman and F. Dean Toste）
• 2009年-至今  美国威斯康辛大学化学系教授

获奖经历

• Somojai Miller Visiting Professorship, UC-Berkeley 2019
• Vilas Faculty Mid-Career Award, UW-Madison 2018
• UW 2020 Award: All-Optical Electrophysiology-Electrophysiology without Electrodes.”
• Co-principal investigator 2018
• Kavli Fellow 2016
• French-American Chemical Society XVI invited speaker 2016
• Leo Paquette Legacy Symposium invited speaker, Ohio State University 2016
• Michigan State University Recent Alumni Award, College of Natural Science 2015
• American Chemical Society WCC Rising Star Award 2014
• Early Excellence profiled in the Journal of Physical Organic Chemistry 2013
• ACS Division of Organic Chemistry Early Academic Investigator Symposium 2013
• Michigan State University Distinguished Alumni Lecturer 2013
• Invited speaker for the inaugural Cal Meyers Memorial Organic Symposium 2013
• Invited speaker for Organic Chemistry Day, the University of Missouri at Columbia 2013
• NSF-CAREER Award 2013-2018
• Sloan Research Fellow 2013-2015
• Thieme Chemistry Journal Award 2010
• Ruth L. Kirschstein National Research Service Award Research Training Grant (NIH) 2007–2009
• American Chemical Society, Division of Organic Chemistry Graduate Fellowship 2004
• Dow Chemical Company Foundation Graduate Fellowship 2004
• Michigan State University Distinguished Graduate Fellowship 2001-2005
• Central Michigan University Outstanding Thesis and Dissertation Award 1998
• Dow AgroSciences Inventor Award 1997
• Central Michigan University Graduate Research Fellowship 1996
• DowElanco Inventor’s Award 1993-94, 1996
• Dow Chemical Michigan Division Research and Development Inventor Award 1993
• Dow Chemical Company Special Recognition Award, Agricultural Chemicals & Process 1992

研究方向

Schomaker小组学生的创造力和兴趣爱好驱使他们探索了各种不同的研究方向。这些研究领域包括方法学发展，具有生物活性的天然和非天然产物的全合成，药物化学，计算化学，碱金属和贵重金属催化剂的设计，对于调控化学选择性和对映选择性的C-H胺化反应的银催化剂的设计合成以及生物正交标记的新试剂。

1. 新的复杂胺化学反应的研究–氧化烯胺化反应

通过与核糖体结合而表现出生物活性的天然产物和药物通常含有复杂的胺基序，这些胺基序列通常嵌入相邻的含杂原子的立体中心阵列中。然而，用常规方法来构建密集功能化和立体化学丰富的胺基序合成还是具有很大的挑战性。（Fig.1）

Figure 1 天然产物中的胺基序列

为了快速设计并提供新型含胺分子骨架新方法的需要，Schomaker小组利用联烯类化合物作为灵活方便的起始材料开发了含胺分子骨架合成的方法^1-7。一个简单的化学，区域和立体选择性的分子氮杂环丙烷提供了关键的二环亚甲基氮丙啶中间体。这些中间体易于操作，可为新的胺化学区域中提供显着的多样性。下面的方案重点介绍了Schomaker小组从丙二烯前体获得的一些转化。（Fig.2）

Figure 2 含胺化合物的合成

2. 结合核糖体的分子的设计和合成^5,7,8

大多数与核糖体结合来抑制蛋白质合成的药物来自天然产物来源，包括四环素类、氨基糖苷类抗生素和大环内酯类抗生素。核糖体的复杂性和基于天然产物的分子中进行结构-活性关系研究的困难激发了人们对识别核糖体的兴趣：1）能够与核糖体结合，2）在人类核糖体上显示出结合病原体的选择性，（3）可以轻松地使用通用的合成方法进行操作，以进行结构-活性关系研究，从而深入了解如何将有用的功能引入新的分子骨架。研究表明，抗疟疾和抗肿瘤的氨基环戊醇天然产物 Pactamycin 的核心发生微小变化，可显著降低对哺乳动物细胞的毒性。Schomaker小组目前正在针对 Jogyamycin 的类似物来确定哪些结构特征有助于毒性，以便调整人类核糖体与病原体结合的选择性。此外，还正在致力于 Jogyamycin 的第一次全合成，该合成利用关键的串联 Ichikawa/[3.3]-sigmatropic重排策略来安装两个邻氨基的立体中心。（Fig.3）

Figure 3 结合核糖体的分子

对Schomaker小组新的胺化合物库的一小部分的协作研究发现，这些化合物显示出与人rRNA选择性结合至大肠杆菌A位点 rRNA 的特性，激发了与UW药物化学中心和其他合作者进一步开展SAR和ADMET/PK研究的兴趣。通过对抗癌、抗结核和抗疟活性的有希望的结果进一步研究，以确定与核糖体的结合是否是主要的作用机制。（Fig.4）

Schomaker小组对研究阿霉素（DOX）的类似物产生了极大的兴趣。阿霉素是一种有效的抗肿瘤药物，显示出显着的心脏毒性和其他副作用。 有人提出将合理设计的双环氨基糖引入糖苷配基中，以提高结合特异性并降低蒽环类抗生素对此类化合物中的毒性。 除了上述工作外，Schomaker小组继续寻找具有立体化学复杂以及有趣的分子结构的分子，这些分子结构可能通过与核糖体结合而显示出生物活性的选择性。

Figure 4  胺化合物库活性研究

3. 高度取代碳环的非对映体和对映体选择性合成方法^2,7,9

除了在氧化丙二烯胺化方面的工作外，Schomaker教授使用丙二烯为C₃合成子来制备高度取代的碳环化合物。目前正在研究的项目受到具有潜在神经保护活性的分子的启发（包括双叶内酯和天然产物的环烷二萜家族成员），例如，受丙二烯环化氧化酶将亚甲基环氧化物环化为环戊烯酮的生物合成途径的启发，开发了一种将共轭亚烯转化为α,β-不饱和环戊烯胺的方法。未来的方向包括促进对映体选择性的“imino-Nazarov”反应的研究以及该方法在药物和天然产品中的应用。（Fig.5）

Figure 5 高取代碳环的合成

4. 催化剂控制的C-H官能团化^3,10-17

C-H键普遍存在于有机化合物中，虽然在利用底物控制实现C-H官能团化反应的选择性方面取得了重大进展。但除了酶的进化之外，可预测和可调控的催化剂或试剂控制的C-H 酰胺化反应是罕见的。设计用于在多个不同反应活性C-H键 存在的条件下对某一个C-H键官能团化为目标的催化剂，为实现复杂分子的合成提供了新的策略以及为C-H键活化开拓了新的领域。，Schomaker小组一直致力于银催化氮宾转移反应的实验和计算研究来应对这一领域的长期挑战，其中Ag（I）配合物中的配位几何结构的多样性使得C-H键向新的C-N键转化时具有独特的、可调控的化学、区域和立体选择性。到目前为止，已经设计并成功证明银催化剂能够实现以下能力：1）对化学选择性氮宾转移的可控性调节，以促进氮杂环丙烷化或C-H键的插入；2）可调控位点选择性的C-H键胺化；3）对映选择性分子内氮杂环丙烷化反应。目前正在进行的项目着重于扩展可调控的，定点选择性的分子间氮宾转移的反应的研究，设计用于氮宾转移的新型不对称催化剂，对复杂分子进行后期酰胺化以及将课题组的设计概念扩展至其他金属以转化X-H和C-H键到新的X-C和C-X键。(Fig.6)

Figure 6 Ag(I)催化C-H官能团化

5. Cu^I催化的卤素迁移^18-20

2012年，Schomaker小组报道一种不寻常的铜催化1,3–卤素迁移反应和机理研究。通过计算化学发现是经过Cu(I)-芳基物种进行的。（Fig.7）

Figure 7 铜催化1,3–卤素迁移反应机理

当前的工作重点是利用关键的Cu(I)-芳基物种进行其他转化，如添加其他偶联试剂和金属交换/交叉偶联反应中。例如，当苯乙烯衍生物的加氢和硼化反应被其他人探索时，Schomakr教授认为这种网状交叉亲电偶合是一种允许卤素保留并通过铜催化进行的偶联的反应。（Fig.8）

Figure 8 Cu(I)-芳基物种的转化应用

6. 氮杂环丙烷叶立德合成N–杂环的策略^6,21-23

尽管N–杂环合成的合成方法很广泛，但从简单的前体合成立体化学复杂的4-7元环的通用方法却很少见。为了满足上面的需求，Schomaker小组正在探索使用简单易得前体氮杂环丙烷叶立德为中介进行串级氮宾/卡宾转移反应来对N–杂环合成。该方法吸引人的地方主要在于简单的前体，利用之前不可接近的化学键的断开的能力，氮宾卡宾转移催化剂可用性，复杂分子的快速组装，温和的反应条件以及在不对称领域强大的潜力。(Fig. 9)

Figure 9 N–杂环的合成

7. 新型可调式生物标记试剂^24,25

Schomaker小组已经报道了杂环环辛基（SNO-OCTs）与其他用于双正交标记的环炔相比，具有不同寻常的性质。（Fig.10）

Figure 10 新型可调式生物标记试剂的合成

目前，Schomaker教授与Raines小组合作，准备了第二代SNO-OCT，并正在研究其在活细胞中相互排斥的生物正交标记的实用性。 未来将探索设计师SNO-OCT在制备药物-抗体结合物中的潜力，以及通过将SNO-OCT掺入生物构件（例如蛋白质，DNA和RNA）中作为体内研究的探针，来应用这种性质独特骨架分子。(Fig.11)

Figure 11 SNO-OCT试剂的应用

8. 联烯中添加自由基²⁶

与向烯烃中添加自由基相比，联烯类化合物中添加自由基及其类似物研究确很少。Schomaker教授目前正在研究向联烯类化合物中添加各种已经被报道的自由基源，目的是实现反应可调控性和选择性的策略，以使人们能够立即获得高度功能化的合成砌块（Fig. 12）。

Figure 12 联烯中添加自由基

其他

Chem-station还对Schomaker教授的工作做过介绍（动态的”化学选择性催化胺基化）

以上图片均来自Schomaker教授课题组主页

参考文献

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本文作者：石油醚

概要

Matthew J. Gaunt，英国剑桥大学化学系教授，有机化学家，高等合成与催化学术咨询委员会的成员，Yusuf Hamied 1702化学系主席。课题组主页：https://www.thegauntgroup.com/

经历

• 1995年  伯明翰大学获得学士学位
• 1999年  剑桥大学获得博士学位（Professor. Jonathan Spencer）
• 1999年-2001年  宾夕法尼亚大学博士后（Prof. Amos B. Smith.）
• 2001年-2003年  剑桥大学初级研究员（Prof. Steven V. Ley group）
• 2003年-2006年  剑桥大学独立开始工作（Royal Society University Research Fellow）
• 2006年-2010年  剑桥大学讲师
• 2006年-2012年  剑桥大学读者
• 2012年-至今     剑桥大学化学系教授
• 2019年   Yusuf Hamied 1702化学系主席

获奖经历

• 2019  RSC Synthetic Organic Chemistry Award
• 2016  ACS Arthur C. Cope Scholar Award
• 2015–2020 Royal Society Wolfson Research Merit Award
• 2015  Novartis Lecturer Award
• 2013  RSC Corday-Morgan Prize
• 2011  Organic Reactions Lecturer
• 2011  ERC Starting Investigative Research Fellow
• 2010  EPSRC Leadership Fellow
• 2009  AstraZeneca Award for Organic Chemistry
• 2009  Chem. Soc. Rev. Emerging Investigator Award
• 2008  Novartis Early Career Award in Organic Chemistry
• 2008  Eli Lilly Young Lecturer Award
• 2005  Dow Pharma Prize for Creativity in Chiral Chemistry

研究方向

Gaunt小组研究计划的总体目标是发明和利用新颖的化学反应概念，从而为有机合成提供新的解决方案，以解决基于小分子和生物大分子的挑战。目前课题组的研究集中在许多不同的化学领域：金属催化的C-H键活化，可见光介导的光氧化还原催化和光化学，高氧化态铜催化的对映选择性，复杂分子的合成与化学生物学，高通量实验与人工智能相结合，以驱动下一代化学合成。

1. 天然产物全合成

在天然产物的全合成中，一步构建多个C-C键以及多环，多官能化是全合成中的难点和热点。Gaunt小组采用串级反应^1-3快速高效的构建一系列天然产物分子以及使用C-H键活化的策略^4,5来构建天然产物的分子骨架（Fig.1）。

Figure 1天然产物全合成

2. C-H键活化

碳氢键活化（C-H activation）曾被称为有机化学中的“圣杯”,Gaunt教授在C-H活化领域展开了较多的工作。其工作重点是：在过渡金属Pd活化惰性“C-H”键，从而实现分子间或者分子内C(sp²)-H键、C(sp³)-H键的官能团化。C(sp²)-H键方面的代表作是：1）N未取代吲哚2位或3位的选择性官能团化反应^6,7；2）室温下，苯甲醛亚胺的C-H键芳基化反应；3）芳烃分子内C-H键胺化反应⁸。而在C(sp³)-H键方面的代表作更多，其中包括：1）钯催化脂肪族胺的C-H键活化，构建三元^9-11，四元¹²，以及五元¹³氮杂环；2）氨基酸配体促进脂肪族胺C-H键芳基化反应¹⁴，3）钯催化下脂肪胺ß-位C-H键羰基化来构建ß-内酰胺¹⁵；4）调节立体构型控制氨基醇上的脂肪族C-H键活化¹⁶；5）以非天然氨基酸作为配体，醋酸钯为催化剂，叔胺作为导向基团通过形成五元环钯中间体，实现了烷基叔胺γ-C(sp³)-H芳基化并具有较高的对映选择性¹⁷（Fig.2）。为了提高工作效率，Gaunt小组使用平行反应仪对反应进行筛选。（Fig.3）

Figure 2 C-H键活化

Figure 3 平行反应仪筛选反应

3. 光催化

在有机化学合成领域，光氧化还原催化反应也已经从实验室的神秘理论，一跃成为高效、绿色构建化学键的强有力反应体系，更可能为未来制药模式酝酿变革式创新。Gaunt教授在这方面的工作不多，都是精品（Fig.4）。其中包括：1）利用可见光介导的自由基策略，将廉价易得的三种工业原料——醛、仲胺和烷基卤代物转化为——相应的复杂叔烷基胺¹⁸,成功的解决 “羰基烷基胺化”十年困局（(Fig.4A)）；2）通过三组分的光催化还原策略，实现了二烷基胺、羰基化合物与烯烃的三组分偶联，一步合成了结构复杂多样的三级烷基胺产物¹⁹(Fig.4B); 3)通过可见光介导的战略，实现脂肪族酮或醛与含有烯烃的仲胺一步构建 N–螺环化合物²⁰（Fig.4C）

Figure 4 光催化

4. 铜催化的芳基化反应

Gaunt教授长期以来致力于铜/手性双噁唑啉催化体系与二芳基碘鎓盐底物作用产生手性芳基亲电体的研究，手性Cu(III)-芳基中间体可与一系列亲核试剂如吲哚²¹、烯醇硅醚²²,芳烃²³，烯烃²⁴，炔烃^25,26等发生交叉偶联反应高效构建丰富多样的手性化合物。其中主要工作有：1）铜催化芳基化驱动的不对称Semi-Pinacol重排反应²⁷;2)铜催化吲哚2号位或者3号位的芳基化²¹；3）铜催化对映选择性芳基化反应，构建P手性化合物²⁸等(Fig.5)。

Figure 5 铜催化的芳基化反应

5. 化学生物学

在21种常见氨基酸种中，最容易标记的是赖氨酸（氨基），半胱氨酸（巯基），酪氨酸（酚羟基）因为这些基团反应性高。但是这些位点常常和蛋白活性相关，它们的标记可能会影响蛋白活性。而其他氨基酸种类，蛋氨酸是一个选项，其特征是有一个硫醚。硫醚有两种特性，其一是氧化还原性，另外一个是弱亲核性（相比于半胱氨酸的巯基）。因为其亲核性较弱，因而做到其选择性很难。Gaunt教授利用硫醚的弱亲核性，报道了高价碘试剂能和蛋氨酸快速，高选择性的反应形成diazo sulfonium。这个产物能在可见光光催化剂存在下从Hantzsch ester上夺取一个取代基，实现二次修饰²⁹。（Fig.6）

Figure 6 化学修饰（图来自nature）

参考文献

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