JACS：镍催化不对称氢化对映选择性合成手性β2-氨基膦衍生物

研究论文介绍

JACS：镍催化不对称氢化对映选择性合成手性β2-氨基膦衍生物

作者：杉杉

导读：

近日，上海交通大学的张万斌等团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道了一种镍催化E–β-烯酰胺基膦衍生物的不对称氢化反应，合成了一系列手性β²-氨基膦衍生物。其中，采用不同的E-或Z-烯烃底物，可获得相同的对映异构体产物，并且E/Z-混合底物也具有良好的结果(高达96%ee)。其次，通过后期衍生化，还可合成一种新型手性β²-氨基磷化氢配体，具有良好的催化活性。理论计算表明，镍催化剂与底物之间的弱相互作用对于实现完美的对映选择性至关重要。此外，E-或Z-底物与催化剂之间的不同配位模式也可能导致形成相同的对映体产物。

Enantioselective Synthesis of Chiral β²‑Amino Phosphorus Derivatives via Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation

H. Wei, Y. Luo, J. Li, J. Chen, Il. D. Gridnev, W. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2024, ASAP. doi: 10.1021/jacs.4c10623.

正文：

手性β-氨基膦骨架广泛存在于各类生物活性分子中 (Scheme 1A, top)。同时，手性β-氨基膦衍生物也是不对称催化反应中的有效手性P,N配体与有机催化剂(Scheme 1A, bottom)。然而，与从天然氨基酸合成β³-氨基膦衍生物的方法^[1]相比，β²-氨基膦衍生物不能从手性天然氨基酸合成(Scheme 1B)。目前，化学家们分别通过P(O)−H或 P−H基团与硝基烯烃经Michael加成或氢膦化反应成功实现了β²-氨基膦衍生物的不对称合成^[2]。然而，仍需开发一种更为有效、便捷与环保的不对称催化方法。在过去几十年中，催化不对称氢化因其高催化效率与原子经济性受到了广泛关注。其中，通过过渡金属催化不对称氢化已成功应用于β³-氨基膦衍生物与β^2,3-氨基膦衍生物的合成^[3](Scheme 1C)。然而，通过不对称氢化合成β²-氨基膦衍生物的反应，却较少有相关的研究报道。受到近年来对于镍催化的不对称氢化反应^[4]相关研究报道的启发，这里，上海交通大学的张万斌等团队报道了一种镍催化E–β-烯酰胺基膦衍生物的不对称氢化反应，合成了一系列手性β²-氨基膦衍生物(Scheme 1D)。

首先，作者采用E–N-(2-(diphenylphosphoryl)-2-phenylvinyl)benzamide (E–1a)作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(OTf)₂作为催化剂，(S,Rp)-JosiPhos-3作为手性配体，HFIP作为溶剂，在H₂ (40 bar)氛围中80 ^oC反应，最终获得>99%收率的产物2a(99% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列底物的应用范围进行深入研究(Scheme 2)。首先，当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar¹为不同电性取代的芳基与噻吩基，均可顺利进行氢化反应，获得相应的产物2a–2o，收率为90-97%(除2f与2g外)，ee为93-99%(除2l外)。然而，当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar¹为p-I/CN-C₆H₄或四取代烯烃，未能有效的进行反应。其次，当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar²为不同电性取代的芳基与萘基，均能够顺利进行反应，获得相应的产物2p–2w，收率为87-99%，ee为98-99%。当E-β-烯酰胺基膦氧化物中的R²为p-OMe-C₆H₄与萘基，可分别获得相应的产物2x(收率为99%，ee为98%)与2y(收率为98%，ee为97%)。此外，当E-烯酰胺基膦酸酯中的R为-OMe、-OEt与-OⁱPr或者Ar¹为p-OMe/Me/Cl-C₆H₄、m-Me-C₆H₄与o-Me/F-C₆H₄，也与体系兼容，获得相应的产物2z–2ah，收率为93-98%，ee为86-97%。值得注意的是，上述的部分反应条件，需增加催化剂的负载量才能获得更优的结果。

紧接着，作者对E/Z异构体混合物的底物范围进行了扩展(Scheme 3)。首先，当β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar¹为-Ph与p-OMe/F/Cl-C₆H₄，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a与2c–2e，收率为93-98%，ee为91-96%。其次，当β-烯酰胺基膦氧化物中的Ar²为p-Cl-C₆H₄、m-Cl-C₆H₄与o-Cl-C₆H₄以及萘基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2r与2u–2w，收率为84-93%，ee为93-96%。此外，当β-烯酰胺基膦氧化物中的R为p-OMe-C₆H₄时，也可以95%的收率得到产物2x，ee为91%。

随后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，1a的克级规模实验，同样可以98%的收率与99% ee得到相应的产物2a(Scheme 4A)。其次，2a中的苯甲酰基在酸性的条件下脱除，获得β-氨基膦氧化物3，其可继续参与甲基化、还原与硼基保护，生成β-氨基膦衍生物4。β-氨基膦氧化物3还可用于合成膦-硫脲催化剂5与Schiff碱衍生的膦氧化物6(Scheme 4B)。作为配体的前体，β-氨基膦衍生物7也可以从2k中经三步反应获得(Scheme 4C)。β-烯酰胺基膦酸酯2ab很容易用8M HCl转化为β-氨基膦酸8，其可进一步转化为hFPPS变构抑制剂(Scheme 4D)。此外，使用新型手性β²-氨基膦配体L1与L2，可顺利进行钯催化乙酸烯丙酯的对映选择性烷基化反应(Scheme 4E)。同时，这种新型的配体，还可用于Pd/Cu-催化外消旋非对称1,3-二取代乙酸烯丙酯的动态动力学不对称转化(Scheme 4F)。

接下来，作者对上述不对称氢化过程的反应机理进行进一步研究(Figure 1)。首先，氘标记实验结果表明，产物的α-H来源于H₂，(S,R)-d₁–2a中的β-H来源于溶剂，(R,R)-d₁–2a中的β-D主要来源于D₂。同时，(S,R)-d₂–2a与(R,R)-d₂–2a中β-D的减少可能是由于H⁺的活性高于D⁺。不同非对映异构体(S,R)-d₁–2a、(S,R)-d₂–2a、(R,R)-d₁–2a与 (R,R)-d₂–2a的形成进一步表明E-与Z-异构体都没有异构化(Figure 1A)。其次，H₂/D₂混合实验(Figure 1B)与KIE实验(Figure 1C)结果表明，溶剂参与的质子化步骤作为速率决定步骤。此外，控制实验结果表明，反应最初可能生成非活性配合物1，当加入额外的镍盐时，配合物1经活化后生成配合物2(Figure 1D)。

基于上述的实验研究，作者提出如下两种可能的反应机理 (Scheme 5)。首先，镍配合物I([Ni]⁺−OTf)与高压氢气反应，生成一元阳离子Ni(II)配合物II([Ni]⁺−H)，其作为反应的催化剂。其次，底物的极性基团(P=O或C=O)与配合物II配位生成配合物III，随后双键接近Ni原子，然后发生迁移插入形成手性配合物IV。第二个氢原子的传递可以通过两种不同的途径进行。因此，可以考虑氢复分解，在质子溶剂/酸(H⁺)(path A)或H₂(path B)的辅助下进行。

为了研究E–1a的氢化机理，作者还进行了DFT计算(Figure 2)。首先，Ni-H与底物可生成两种中间体(III-A与III-B)。值得注意的是，Ni-H配合物II的形成与配位步骤是可逆的。因此，这两种中间体(III-A与III-B)可以很容易地相互转化。其次，E–1a的双键通过TS1进行氢原子插入，生成五元环的螯合中间体IV。随后，C-Ni键在HFIP的作用下发生质子化通过TS2生成相应的产物。进一步计算结果表明，质子化步骤应该是速率决定步骤，与KIE实验一致。同时，有颜色标记的途径应该是主要途径，由于其不可逆性，第一步应该是立体决定步骤。因此，产物的主要构型为R。

随后，作者采用EDA对底物与镍催化剂之间的相互作用强度进行了检测(Figure 3A)。研究结果表明，TS1A(R)的相互作用能比TS1A(S)低。较低的畸变能表明，配体的骨架增加了反应的对映选择性。同时，底物与镍催化剂之间的次级相互作用也提高了反应的对映选择性。IGMH分析，清楚地揭示了这些次级相互作用(Figure 3B)。TS1A(R)中的CH···π与CH···O/N相互作用比TS1A(S)中的相互作用更多(Figure 3C)。这些分析证明了底物与镍催化剂之间的次级相互作用是如何影响反应的对映选择性。

最后，作者对Z-1a的关键过渡态TS1-Z进行了DFT计算研究 (Figure 4)。计算结果表明，TS1(R)-Z明显优于TS1(S)-Z，这与实验中观察到的R产物一致。有趣的是，计算表明，在氢化物转移的过渡状态下，羰基与镍配位，而不是在E-底物氢化的过渡状态中观察到的P=O基团。这种配位导致CH···O、NiH···O与CH···π弱吸引相互作用的串联，从而增强了TS1(R)-Z的稳定性。相比之下，TS1(S)-Z缺乏这些相互作用。

总结：

上海交通大学的张万斌等团队报道了一种镍催化E–β-烯酰胺基膦衍生物的不对称氢化反应，合成了一系列手性β²-氨基膦衍生物。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛以及优异的对映选择性等优势。其次，通过进一步转化，还可合成各种具有价值的生物活性分子、手性有机催化剂与手性配体。通过实验、DFT计算以及IGMH与EDA分析，进一步阐明了可能的反应机理。其中，过渡态镍催化剂与底物之间稳定的弱相互作用对于实现优异的对映选择性至关重要。DFT计算还表明，由于它们与催化剂的配位模式不同，E-或Z-底物的不对称氢化可能会形成相同的对映体产物。

参考文献：

[1] W. Li, J. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 1657. doi:10.1039/C5CS00469A.
[2] M. Terada, T. Ikehara, H. Ube, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14112. doi:10.1021/ja0746619.
[3] J. Zhang, H. Xu, X. Tang, Y. Dang, F. Zhang, J. Ma, Angew. Chem.,Int. Ed. 2023, 62, No. e202305315. doi:10.1002/anie.202305315.
[4] P. Yang, H. Xu, J. Zhou, Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 12210. doi:10.1002/anie.201407744.