Ambiguine P的简洁全合成

研究论文介绍

Ambiguine P的简洁全合成

2025/6/25
研究论文介绍
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Author: CS editor

作者：Synthetic Pioneer

导读

近日，上海有机所李昂/郑州大学杨鹏团队报道了Ambiguine P的简洁全合成。Ambiguine P（5）是一类具有合成挑战性的hapalindole型天然产物代表。受该类萜类吲哚生物碱生物合成路径的启发，作者设计并实现了Cope/Prins/Friedel–Crafts串联反应，从2,2-二甲基环庚酮出发，仅用六步即成功合成目标化合物5。与天然生物合成路径略有不同，该串联反应从一个含七元环的三环吲哚啉衍生物起始，高效构建5的五环骨架。后期通过氯化与羟基化反应提升氧化态，最终实现 ambiguine P 的六步全合成。

Concise Total Synthesis of Ambiguine P

Y. Fei, B. Fan, Z. Liu, M. Ba, Z. Cui, P. Yang,* A. Li*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c00395.

正文

Hapalindole类天然产物（Figure 1）是一类结构复杂的吲哚萜类化合物，来源于海洋蓝藻，因其独特的结构特征在化学合成与生物合成领域均受到广泛关注。该家族中，ambiguine类（4–8）因其6–5–6–7–6五环骨架而被认为是结构最复杂的子类。尽管在其他子类的合成方面已取得诸多进展，ambiguine类的全合成仍面临极大挑战。Baran团队在2007年率先完成四环结构的ambiguine H（4）的无保护基合成^[1]。2017年，Sarpong^[2]与Rawal^[3]团队分别实现了五环结构ambiguine P（5）的合成，前者以吲哚基香芹酮为前体并通过Nicholas反应构建七元环，后者则利用形式[4 + 3]环加成反应。近期，Rawal团队进一步优化 [4 + 3]策略，完成氯代同系物ambiguine G（7）的合成^[4]。作者对ambiguine类天然产物的兴趣源于其在hapalindole类然产物的合成与生物研究中积累的经验，尤其以hapalindole Q（1）为代表^[5]。在hapalindole类合成中，作者广泛采用了标志性的Prins环化策略，以构建高度取代的环己烷结构。Sherman与Liu团队近期对hapalindole类生物合成路径的研究证实，其天然合成中也涉及Prins型环化过程。在上述生物合成研究基础上，结合作者仿生合成领域的经验，尤其是“广义仿生合成”方面的探索，作者发展出一套高效构建ambiguine骨架的方法。该策略强调从生物合成研究中提炼出关键化学键的形成与断裂模式，而非简单照搬生物合成的路径。本文作者报道基于该策略实现的ambiguine P的六步合成，核心步骤为Cope/Prins/Friedel–Crafts串联反应。

作者构建 ambiguine 类天然产物五环核心结构的策略受到其生物合成路径的启发（Figure 2A）。在芳香族异戊烯基转移酶FamD2 的催化下，(Z)-3-(2-异氰基乙烯基)吲哚（9）与香叶基焦磷酸（GPP，10）发生 C3-烷基化，生成中间体 11。在酸性的条件下，11 中的香叶基可迁移至 C2 位，最终形成吲哚衍生物 12。而在碱性条件和环化酶 FamC1 的共同作用下，11 可经历串联的Cope 重排、Prins 型环化以及 Friedel–Crafts 烷基化反应，依次转化为中间体 13 和 14，最终生成 hapalindole U（2）。在另一种芳香族异戊烯基转移酶AmbP3 的催化下，2 与二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP，15）发生异戊二烯化，生成 ambiguine H（4），后者为一系列 ambiguine 亚类天然产物（如 ambiguine I，8）的关键生物合成前体。此外，Rieske 型氧化酶 AmbO1–4 被认为参与该类化合物中七元环的构建及一系列复杂的氧化修饰。基于上述生物合成研究，作者设计了一条高效合成 ambiguine P（5）的路线（Figure 2B）。在保留生物合成路径中串联反应优雅性与高效性的基础上，适当调整了反应路径以提升化学可行性。合成路线以三环吲哚衍生物 16 为起点，该化合物具有七元环结构，具有两点优势：其一，C2 位体积较大的取代基有望抑制类似 11 向 12 转化过程中发生的 1,2-烷基迁移；其二，可避免后期再构建七元环结构。借鉴其团队在 akuammiline 类型生物碱合成中的经验^[6]，作者预期 16 可与香叶基溴化物（17）发生 C3-烷基化，生成吲哚啉中间体 18。由于预期产物 19 中存在共轭的双键，化合物18的 Cope 重排应该可以顺利发生，随后发生后续的 Prins 型环化和 Friedel–Crafts 烷基化反应，最终形成五环产物 20，推测可能经过中间体21。该五环骨架经后期脱氢和羟基化修饰可转化为目标天然产物 5。

作者的合成从关键中间体18的规模化制备开始（Scheme 1）。首先，酮23（由环庚酮一步转化而来）与苯肼盐酸盐经 Fischer 吲哚合成反应构建三环化合物22。随后，22 在次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）和i-Pr₂NEt 条件下于 C3 位氯化，随后DBU条件下促使其脱去 HCl 并发生互变异构，获得脱氢产物 16。16在 NaOt-Bu 存在下与 17 反应，实现 C3-香叶基化，得到目标中间体 18，整体产率为 63%，并可克级制备，C2 位的空间位阻有效抑制了副反应 1,2-迁移的发生。

在获得足量 18 后，作者开始探索 Cope/Prins/Friedel–Crafts 串联反应（Table 1）。在加热条件下，Cope 重排如预期发生，但产物 19 进一步发生互变异构生成吲哚衍生物 24，产率为 52%，作者并未观察到 Prins 环化产物（Entry 1）。鉴于作者之前在hapalindole Q和 indotertine A 的合成中发现Sc(OTf)₃ 和 Bi(OTf)₃均能有效促进 Prins 环化，随后作者尝试将其作为双重促进剂。实验结果表明，串联反应顺利进行，在Sc(OTf)₃ 和 Bi(OTf)₃条件下分别以 42% 和 36% 的总产率获得产物 20 与其非对映异构体 25，但选择性较差（分别为1.2:1 和 1.3:1）（Entries 2 和 3）。这两个化合物结构通过其水合物的单晶 X-射线衍射确认（Scheme 1）。化合物 25 可能是来源于中间体 26，其由 19 经 C11 位差向异构化产生，可能涉及 24 为中间体的亚胺–烯胺–亚胺互变过程。考虑到底物易分解及多余的中间体差向异构化的问题，作者尝试更温和的路易斯酸。使用 Zn(OTf)₂ 后，20 与 25 的比例提升至约 3:1，但产率改善不大（Entry 4）。由于作者团队之前在金属催化炔烃环化中发现 Tf₂N⁻ 优于 TfO⁻，随后作者尝试 Zn(NTf₂)₂ 作为催化剂，串联反应总产率可达到 62%，选择性进一步提高至约 7:1（Entry 5）。Ca(NTf₂)₂ 则表现不佳（Entry 6），而 Mg(NTf₂)₂ 的表现最好，产率提升至 68%，产物比例达 10:1，并且可以扩大反应规模（Entry 7）。增加催化剂用量或升高温度均导致反应效果下降（Entries 8 和 9）。在不同条件下均可观察到脱去香叶基的副产物 16，成为影响该串联反应效率主要副反应。

在成功构建 ambiguine P 的五环骨架后，作者进入后期氧化修饰阶段（Scheme 1）。将 20 与 25 的混合物（约 10:1）用DDQ 处理，实现 C10−C11 的脱氢反应，得到 27 及其 C15-差向异构体（比例约 4.3:1），酸性条件下会发生部分 C15 位的异构化。两者结构通过其水合物的单晶X-射线衍射确认（Scheme 1）。该混合物在次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）和i-Pr₂NEt 条件下可以实现 C3 位氯化、HCl 消除及互变异构，顺利得到三烯化合物 28，推测其反应中间体为 29。在 Rawal 的条件下^[8]对 28 进行原位 C15 位羟基化反应（KHMDS、P(OMe)₃、O₂），可以成功合成目标产物 ambiguine P（5），收率为 43%，同时获得其 C15-差向异构体，收率为 19%。通过该路线成功得到超过 100 mg 的 5，其NMR 数据与天然样品及文献中其他合成样品一致。通过手性柱 HPLC 分离消旋的化合物20，分别获得左旋和右旋异构体，经上述转化可以分别得到 (+)- 和 (−)-ambiguine P，其中后者的光学旋光度与天然产物及文献合成样品相符。

总结

李昂/杨鹏团队通过一种简单高效的生物启发式的合成策略实现了 ambiguine P 的简洁合成。该策略并未拘泥于天然的生物合成路径，而是从本身带有七元环的三环吲哚衍生物出发，采用生物启发的 Cope/Prins/Friedel–Crafts 串联反应构建其五环骨架。由于 hapalindole 类天然产物在自噬调控中的潜在作用，该合成工作有望促进 ambiguine 及其类似物的作用机制研究与生物医药应用的拓展。

参考文献

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