JACS：烯烃的不对称邻位及远程氢胺化反应

研究论文介绍

JACS：烯烃的不对称邻位及远程氢胺化反应

作者：杉杉

导读：

近日，陕西师范大学与山东大学的李兴伟课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，开发了一种全新的Heck反应与氢胺化反应的协同策略，实现了非活化烯烃的氢胺化反应，涉及以芳基硼酸、烯烃及二噁唑酮为底物。该反应由烯烃与芳基硼酸之间的Heck反应引发，生成氢化铑中间体，该中间体可稳定存在并进一步催化第二当量的烯烃的氢胺化反应。根据烯烃分子中烷基链的长度差异，通过直接或远程迁移型氢胺化策略，可分别以优异的区域选择性与对映选择性合成α-或β-氨基酰胺类化合物。此外，该策略具有广泛的底物范围、温和的反应条件以及优异的对映选择性等特点，同时也是使用手性铑(III)环戊二烯基催化剂实现不对称烯烃氢胺化反应的罕见范例。机理研究描述了该催化体系的周转限制和对映选择性决定步骤。

Asymmetric Vicinal and Remote Hydroamination of Olefins by Employing a Heck-Reaction-Derived Hydride Source

R. Mi, X. Yao, Y. Xu, S. Hu, G. Huang, X. Li, J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c03076.

正文：

金属氢化物是催化过程中普遍存在的中间体，如氢化、氢硅化和氢芳基化反应等。从机理上讲，金属氢化物可以通过如下途径进行生成，如氧化加成、β-氢消除、金属-卤键(M-X)与主族氢化物(如Si-H、B-H)的复分解反应以及三级胺α-位氢的攫取(Scheme 1a left)。同时，金属氢化物也是交叉偶联反应中的关键中间体。然而，在Heck反应和Fujiwara-Moritani反应等经典催化循环中，这些氢化物通常仅通过碱/氧化剂破坏的方式来实现催化循环闭合。为了充分利用金属氢化物的反应性，非常希望在后续的偶联反应中加入金属氢化物，而不是常见的Chalk-Harrod加氢官能团化反应(Scheme 1a middle)。金属氢化物中间体的复兴在氢借用催化中得到了关注(Scheme 1a right)。该过程始于醇的脱氢反应，生成酮/醛中间体。酮中间体经官能团化转化为高阶衍生物，最终通过金属氢化物的氢化物-质子转移实现立体选择性还原，生成手性醇。或者，金属氢化物物种也可能与不饱和偶联试剂相互作用，在C-C偶联之前产生烯丙基中间体。目前，此类反应主要集中于C-C偶联反应的研究中。将金属氢化物化学策略应用于C-N键的构建，如氢胺化或还原胺化反应，将展现出显著潜力(Scheme 1b left)。为充分利用烯烃分子中烷基链的潜在价值，化学家们通过链行走机理实现了远程位点加氢官能团化^[1]，这允许在可控位点直接和选择性地对惰性sp³ C-H键进行选择性官能团化。除采用Si-H/B-H化合物作为氢化物源外^[2]，化学家们还采用醇类作为氢化物源的策略^[3]。其研究表明：在铑或铱催化体系作用下，C-N键的形成反应可选择性地发生在烷基链的末端或α-位(Scheme 1b right)。尽管已有诸多开创性研究，但远程氢胺化反应领域仍处于发展初期，尤其是不对称远程氢胺化反应很少有相关的文献报道。这里，陕西师范大学与山东大学的李兴伟课题组开发了一种全新的铑催化非活化烯烃的不对称邻位及远程氢胺化反应，其中以芳基硼酸、烯烃及二噁唑酮作为底物(Scheme 1c)。该过程由Heck反应引发，生成的金属氢化物中间体随后被传递至原始烯烃底物，实现相应的氢胺化反应并伴随链行走过程。

首先，作者采用苯基硼酸1、丙烯酰胺2与二噁唑酮3作为模型底物，进行相关不对称支链1,2-氢胺化反应条件的优化筛选(Scheme 2a)。进而确定最佳的反应条件为：采用(R)-Rh1作为催化剂，Ag₂CO₃作为添加剂，在THF反应溶剂中，反应温度为30 ^oC，最终获得65%收率的产物6(88% ee)。在上述的最佳反应条件下，作者分别对一系列不对称支链1,2-氢胺化反应的底物范围进行深入研究(Scheme 2b)。首先，除了甲基二噁唑酮底物外，一系列具有各种供电子和吸电子基团的芳基二噁唑酮，均能够顺利进行反应，获得相应的产物7–13，收率为41-68%，ee为82-90%。其次，不同电性取代的N-芳基丙烯酰胺，也是合适的底物，获得相应的产物14–25，收率为41-70%，ee为84-96%。其中，在N-芳基环上引入邻位基团时(20–22，24)，可能是由于空间效应，导致产物具有更高的对映选择性。值得注意的是，在芳酰胺的氢胺化反应中，仅观察到少量(10−18%)的区域异构体(直链非手性产物)(r.r.为5:1-10:1)。

其次，作者采用N-芳基-4-戊烯酰胺26、苯基硼酸1与二噁唑酮27作为模型底物，进行相关支链远程氢胺化反应条件的优化筛选(Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用(R)-Rh2作为催化剂，AgBF₄作为添加剂，在THF反应溶剂中，反应温度为30 ^oC，最终获得76%收率的产物28(92% ee)。其中，在所有这些优化研究中，反应均具有出色的区域选择性(r.r. > 20:1)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列不对称氢胺化反应的底物范围进行深入研究(Scheme 3a)。首先，当二噁唑酮底物中含有不同电性取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物28–40，收率为48-81%，ee为84-94%。当二噁唑酮底物中含有一级、二级与三级烷基取代时，也是合适的底物，获得相应的产物53–60，收率为47-75%，ee为90-96%。其次，当酰胺底物中的N-芳基上含有不同电性的取代基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物41–76，收率为43-80%，ee为84-98%。此外，α-甲基取代的外消旋4-戊烯酰胺，可以41%的收率得到具有两个连续立体中心的产物77，具有优异的对映选择性和良好的非对映选择性，其中对映选择性控制可能是通过动力学拆分实现的。然而，由于空间效应，导致内烯烃的反应性略低。

紧接着，作者采用具有更长烷基链的烯烃，对不对称氢胺化反应的适用性进行了研究(Scheme 3b)。其中，以碳酸银作为碱，可确保相应的反应性。烷基取代的二噁唑酮可与3-丁酰胺顺利进行1,2-氢胺化反应，具有良好的对映选择性(78和79)。酰胺底物中的N-芳基上含有不同电性的取代基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物80–87，收率为45-66%，ee为90-96%。对于对硝基苯基硼酸，具有更长丁烯连接体的庚酰胺，在氯仿中顺利反应，得到相对优异的对映选择性的1,5-氢胺化产物(88和89)。

之后，该小组对反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先，α-氨基酰胺6、7和β-氨基酰胺28中的酰胺基团可进行选择性的水解，分别得到相应的羧酸衍生物90、91和92。91的氧化环化，可以良好的产率得到稠合杂环化合物94，具有优异的非对映选择性，这是合成中重要的手性砌块。产物41中的N-芳基经氧化断裂，得到一级酰胺93。28中的一个酰胺基团被指定为导向基团，可使邻位C-H键进行酰胺化，得到三酰胺95。衍生的β-氨基酸92被Me₂S-BH₃选择性还原，得到醇97。92与DPPA的缩合，也以良好的收率得到手性环脲98。92经酸水解，得到无保护的β-氨基酸99。92经酸基保护以及α-甲基化，可获得具有优异的对映选择性和非对映选择性产物100。值得注意的是，在所有情况下，对映选择性不受影响。其次，由4-戊烯酰胺参与Heck烯化反应生成的主要副产物101，在酰胺导向基团的辅助下，成功实现了铑催化的C-H酰胺化反应。此外，该副产物在空气氛围中经铜催化羟基化，可以高产率获得产物103。上述两类手性氨基酸被确立为不对称催化体系中的手性添加剂或催化剂。因此，在手性氨基酸90的辅助下，钯催化二茂铁的不对称氧化C-H烯基化反应，可以良好的收率得到产物105，ee为78%。此外，环己酮和活化亚胺之间的Mannich反应，可以优异的非对映选择性产生产物106，ee为80%。

接下来，作者对上述不对称氢胺化反应机理进行进一步研究(Scheme 5)。在4-戊烯酰胺26的对照实验中，使用其他常规氢化物源时，反应未能发生或活性极低。同时，当体系无PhB(OH)₂时，反应也无法进行。这些观察结果强调了由于这种氢化物源的兼容性，烯烃是一种有利的氢化物源(Scheme 5a)。H/D置换实验结果，排除了质子-氢化物交换的可能性(Scheme 5b)。氘代实验结果表明，反应涉及Heck-氢胺化的串联过程。该反应首先需生成铑氢化物，该物种通过迁移插入作用与对应烯烃结合。该插入过程具有可逆性特征，这解释了实验中观测到的显著H/D置换现象。在可逆Rh-H插入驱动的链行走过程中，一系列烯烃配位的金属氢化物被确认为关键中间体(Scheme 5c)。使用末端烯烃和3-烯烃的对照实验中，金属配位烯烃与外源烯烃之间几乎不发生可观测的置换反应，该过程因更快速的氢化物插入-β-氢消除而被显著抑制(Scheme 5d)。KIE实验结果表明，反应涉及快速的烯烃配位−插入的过程(Scheme 5e)。Hammett相关性研究结果表明，二噁唑酮的配位-脱羧过程是整个催化循环的周转限速步骤，且富电子型二噁唑酮更易优先配位于金属中心(Scheme 5f)。

基于上述的实验研究，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 6a)。首先，铑(III)芳基中间体A经烯烃插入和β-氢消除，生成铑氢化物中间体B以及Heck烯烃副产物。其次，中间体B优先发生迁移插入至初始烯烃底物中，生成铑烷基配合物C，其经一系列β-氢消除-迁移插入的链行走过程，生成螯合稳定的铑烷基中间体D与D′，而差向异构化很容易通过β-H消除氢化物插入实现。紧接着，二噁唑酮配位-氮宾形成过程很可能作为对映选择性决定步骤，优先生成氮宾中间体E作为主要异构体。随后，氮宾插入反应生成中间体F。最后，中间体F与PhB(OH)₂发生转金属化，从而生成目标产物，同时再生活性配合物A以完成催化循环的过程。此外，对双标记丙烯酰胺底物中回收烯烃及产物的H/D同位素变化的解释，可归因于通过烷基中间体G与H发生的一系列氢化物/氘化物插入与β-H消除的动态平衡过程(Scheme 6b)。

总结：

陕西师范大学与山东大学的李兴伟课题组开发了一种全新铑催化烯烃的不对称氢胺化反应，其中烯烃兼具底物与氢化物源双重功能。在此温和反应条件下，成功构建了一系列链长各异的α-与β-氨基酰胺类化合物，并展现出优异的化学选择性、区域选择性及对映选择性。根据烯烃烷基链长度的差异，可实现邻位氢胺化或远程氢胺化的选择性控制。

参考文献：

[1] J. Rodrigalvarez, H. Wang, R. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3869. doi:10.1021/jacs.2c12915.
[2] B. Du, Y. Ouyang, Q. Chen, W. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14962. doi:10.1021/jacs.1c05834.
[3] Y. Hwang, S. B. Baek, D. Kim, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4277. doi:10.1021/jacs.2c00948.