作者：杉杉

导读：

近日，德国明斯特大学(Universität Münster)的Armido Studer课题组在Nature中发表论文，报道一种全新的吲哚C2-位点的碳-氮原子置换反应，通过吲哚杂芳环核心的氧化断裂及后续环化反应，实现吲唑衍生物的高效合成。其中，该反应以开环肟作为中间体。这些开环(ring deconstructed)的中间体也可转化为苯并咪唑衍生物，从而在碳-氮原子置换的同时实现骨架的重组。类似的结构转化策略(structural diverting strategies)同样适用于苯并呋喃体系，可分别获得苯并异噁唑或苯并噁唑类化合物。通过上述方法分别获得了相应的吲唑、苯并异噁唑、苯并咪唑及苯并噁唑衍生物，均为天然产物与药物分子中具有重要生物活性的核心骨架。

C-to-N atom swapping and skeletal editing in indoles and benzofurans

Z. Wang, P. Xu, S. Guo, C. G. Daniliuc1, A. Studer, Nature 2025, ASAP. doi: 10.1038/s41586-025-09019-6.

正文：

吲哚是化学领域中最重要的杂芳烃之一，其结构特征为苯环与吡咯环稠合形成的平面双环体系(Fig. 1a)。吲哚基团作为高效药效团，不仅是众多药物的核心结构骨架，也广泛存在于多种天然产物中。当吲哚中的NH基团被氧原子取代时，即可形成另一类重要的杂芳烃，即苯并呋喃。苯并呋喃作为吲哚的氧类似物，苯不仅表现出显著的生物活性，同时也是天然产物和药物分子中常见的结构单元。近年来，杂芳烃骨架编辑已成为一种极具价值的工具，可在后期改变这类分子的核心结构。相较于从基础性砌块合成杂芳烃的传统方法，骨架编辑能够对现有复杂药效团进行多样化改造，从而提升药物开发效率。目前，骨架编辑可通过原子交换、原子插入、原子删除或化合物骨架结构的重组来实现。最近，吲哚的骨架编辑引起了人们的极大兴趣。其中，诸多研究团队利用了碳插入策略实现了喹啉 衍生物的合成^[1]，利用氮插入吲哚中可直接合成喹唑啉衍生物^[2](Fig. 1b)。同时，在苯并呋喃骨架编辑研究中，Yorimitsu团队成功实现了硼、硅、锗、磷、钛等元素向C2–O键的插入^[3]。然而，通过吲哚与苯并呋喃的骨架编辑制备上述四类目标化合物，目前尚未见报道。近日，Armido Studer课题组报道了一种吲哚和苯并呋喃通过碳至氮原子交换反应，从而实现吲唑和苯并异噁唑衍生物的合成。同时，通过使用稍加调整的化学策略，苯并咪唑和苯并噁唑衍生物同样可以高效地方式从相同中间体中获得，涉及过C至N原子置换以及骨架重组的过程(Fig. 1c)。其中，杂芳烃中的C2=C3双键进行氧化断裂后，可获得相应的肟类化合物。将肟官能团中的羟基转化为离去基团，可生成具有反应活性的中间体，这些中间体能够进行Beckmann重排形成腈鎓阳离子离子。通过原吲哚或苯并呋喃结构中的氮原子或氧原子对这类阳离子进行分子内捕获，可分别直接生成相应的苯并咪唑和苯并噁唑类化合物。另一方面，活化的肟醚官能团也可作为氮亲电试剂，通过向肟氮原子引入氮或氧原子，直接生成吲唑或苯并异噁唑类化合物。

苯并咪唑与吲唑的合成(Fig. 2a-2c)。作者以N-保护吲哚Moc-1a为底物，采用N-亚硝基吗啉作为胺基自由基前体，对反应条件进行了筛选。筛选结果表明，当甲苯磺酸作为催化剂，乙酸乙酯作为溶剂，蓝光LED(415 nm，3 W)作为光源，在室温下反应，可以78%的收率获得产物I-1(Fig. 2a)。作者推测，通过光介导的N-N键均裂及质子化生成的胺基自由基阳离子在Moc-1a的C2-位点反应，形成荷基异位苄位自由基阳离子A，该中间体被NO自由基选择性捕获，生成亚硝基加成物B (Fig. 2b)。随后，化合物B通过C-C键断裂伴随质子迁移形成肟中间体C，经水解得到中间体I-1。通过Mitsunobu反应，N-保护吲唑Moc-2a可以64%的总收率获得。另一方面，将肟I-1与甲磺酰氯进行O-甲磺酰化反应，随后加热处理，通过Beckmann型重排，可以61%的总收率得到苯并咪唑Moc-3a。同时，作者还开发了一种适用于游离NH吲哚的替代策略。通过Witkop–Winterfeldt氧化实现C2=C3双键的氧化断裂，随后进行脱甲酰化反应，得到相应的邻位酰基苯胺I-2