Nature：吲哚与苯并呋喃中的碳-氮原子置换及骨架编辑

研究论文介绍

Nature：吲哚与苯并呋喃中的碳-氮原子置换及骨架编辑

作者：杉杉

导读：

近日，德国明斯特大学(Universität Münster)的Armido Studer课题组在Nature中发表论文，报道一种全新的吲哚C2-位点的碳-氮原子置换反应，通过吲哚杂芳环核心的氧化断裂及后续环化反应，实现吲唑衍生物的高效合成。其中，该反应以开环肟作为中间体。这些开环(ring deconstructed)的中间体也可转化为苯并咪唑衍生物，从而在碳-氮原子置换的同时实现骨架的重组。类似的结构转化策略(structural diverting strategies)同样适用于苯并呋喃体系，可分别获得苯并异噁唑或苯并噁唑类化合物。通过上述方法分别获得了相应的吲唑、苯并异噁唑、苯并咪唑及苯并噁唑衍生物，均为天然产物与药物分子中具有重要生物活性的核心骨架。

C-to-N atom swapping and skeletal editing in indoles and benzofurans

Z. Wang, P. Xu, S. Guo, C. G. Daniliuc1, A. Studer, Nature 2025, ASAP. doi: 10.1038/s41586-025-09019-6.

正文：

吲哚是化学领域中最重要的杂芳烃之一，其结构特征为苯环与吡咯环稠合形成的平面双环体系(Fig. 1a)。吲哚基团作为高效药效团，不仅是众多药物的核心结构骨架，也广泛存在于多种天然产物中。当吲哚中的NH基团被氧原子取代时，即可形成另一类重要的杂芳烃，即苯并呋喃。苯并呋喃作为吲哚的氧类似物，苯不仅表现出显著的生物活性，同时也是天然产物和药物分子中常见的结构单元。近年来，杂芳烃骨架编辑已成为一种极具价值的工具，可在后期改变这类分子的核心结构。相较于从基础性砌块合成杂芳烃的传统方法，骨架编辑能够对现有复杂药效团进行多样化改造，从而提升药物开发效率。目前，骨架编辑可通过原子交换、原子插入、原子删除或化合物骨架结构的重组来实现。最近，吲哚的骨架编辑引起了人们的极大兴趣。其中，诸多研究团队利用了碳插入策略实现了喹啉衍生物的合成^[1]，利用氮插入吲哚中可直接合成喹唑啉衍生物^[2](Fig. 1b)。同时，在苯并呋喃骨架编辑研究中，Yorimitsu团队成功实现了硼、硅、锗、磷、钛等元素向C2–O键的插入^[3]。然而，通过吲哚与苯并呋喃的骨架编辑制备上述四类目标化合物，目前尚未见报道。近日，Armido Studer课题组报道了一种吲哚和苯并呋喃通过碳至氮原子交换反应，从而实现吲唑和苯并异噁唑衍生物的合成。同时，通过使用稍加调整的化学策略，苯并咪唑和苯并噁唑衍生物同样可以高效地方式从相同中间体中获得，涉及过C至N原子置换以及骨架重组的过程(Fig. 1c)。其中，杂芳烃中的C2=C3双键进行氧化断裂后，可获得相应的肟类化合物。将肟官能团中的羟基转化为离去基团，可生成具有反应活性的中间体，这些中间体能够进行Beckmann重排形成腈鎓阳离子离子。通过原吲哚或苯并呋喃结构中的氮原子或氧原子对这类阳离子进行分子内捕获，可分别直接生成相应的苯并咪唑和苯并噁唑类化合物。另一方面，活化的肟醚官能团也可作为氮亲电试剂，通过向肟氮原子引入氮或氧原子，直接生成吲唑或苯并异噁唑类化合物。

苯并咪唑与吲唑的合成(Fig. 2a-2c)。作者以N-保护吲哚Moc-1a为底物，采用N-亚硝基吗啉作为胺基自由基前体，对反应条件进行了筛选。筛选结果表明，当甲苯磺酸作为催化剂，乙酸乙酯作为溶剂，蓝光LED(415 nm，3 W)作为光源，在室温下反应，可以78%的收率获得产物I-1(Fig. 2a)。作者推测，通过光介导的N-N键均裂及质子化生成的胺基自由基阳离子在Moc-1a的C2-位点反应，形成荷基异位苄位自由基阳离子A，该中间体被NO自由基选择性捕获，生成亚硝基加成物B (Fig. 2b)。随后，化合物B通过C-C键断裂伴随质子迁移形成肟中间体C，经水解得到中间体I-1。通过Mitsunobu反应，N-保护吲唑Moc-2a可以64%的总收率获得。另一方面，将肟I-1与甲磺酰氯进行O-甲磺酰化反应，随后加热处理，通过Beckmann型重排，可以61%的总收率得到苯并咪唑Moc-3a。同时，作者还开发了一种适用于游离NH吲哚的替代策略。通过Witkop–Winterfeldt氧化实现C2=C3双键的氧化断裂，随后进行脱甲酰化反应，得到相应的邻位酰基苯胺I-2，该中间体经Me₃C₆H₂SO₂ONHBoc处理后，可以较高得总收率直接生成游离吲唑2a(Fig. 2c)。邻位酰基苯胺向苯并咪唑的转化可在N-保护苯胺上实现。具体而言，对吲哚1a进行Witkop–Winterfeldt氧化反应，采用4-甲苯磺酰氯进行N-保护，随后与氨气形成邻氨基芳基酮亚胺，最后经PhI(OAc)₂介导的Beckmann型重排反应，即可得到N-保护苯并咪唑Ts-3a(收率58%)。

苯并异噁唑与苯并噁唑的合成(Fig. 2d-2e)。作者发现，用N-亚硝胺进行氧化自由基断裂的策略同样适用于苯并呋喃类化合物。以苯并呋喃衍生物4a为例，通过碳氮原子置换的骨架编辑反应，成功获得苯并异噁唑衍生物5a(收率73%)(Fig. 2d)。与吲哚衍生物类似，肟中间体I-3同样可作为苯并呋喃体系的通用编辑平台，从而可将I-3转化为相应苯并噁唑衍生物6a(收率63%)。此外，作者还提出了一种苯并呋喃环的互补性离子氧化断裂策略。苯并呋喃衍生物4m中的C2=C3双键经氯铬酸吡啶盐(PCC)处理发生断裂反应，随后进行氨解生成相应的邻羟基芳基酮亚胺I-4。该亚胺在碱性条件下经N-氯代丁二酰亚胺进行氯化，或使用次氯酸钠水溶液处理，可分别顺利生成苯并异噁唑衍生物5m(55%)或相应苯并噁唑衍生物6m(83%)(Fig. 2e)。

紧接着，作者对吲哚的骨架编辑的范围进行了扩展(Fig. 3)。其中，作者分别采用自由基介导法(method A)或借助各类氧化剂对杂芳环骨架进行离子型氧化断裂的反应(method B)。首先，当3-甲基取代吲哚的芳基上含有甲氧基、甲基、氰基、苄氧基与卤素时，均可顺利进行反应，获得相应的吲唑(2b–2e和2g，收率为9-60%)与苯并咪唑产物(3b–3d和3f，收率为26-46%)。其中，含有吸电子基(如氰基或卤素)的底物，显著降低了自由基裂解的反应活性，如2e和2g。其次，当吲哚3-位取代为不同的烷基、环己基与苯基时，也能够进行反应，获得相应的吲唑(2h–2l，收率为17-68%)与苯并咪唑产物(3h、3i、3k和3l，收率为10-51%)。未取代的吲哚，也成功转化为吲唑产物2m(41%)。此外，对于2,3-二取代吲哚1n与1o，成功实现了CMe与CCF₃向氮原子的置换，证明此种结构编辑策略并不局限于2-未取代吲哚体系。为深入展示本策略的普适性，作者进一步考察了具有挑战性的六元/七元稠环的2,3-二取代吲哚1q与1p。六元环稠合衍生物1q经Witkop–Winterfeldt氧化及其后的Schmidt型重排反应，可以54%的收率得到七元环结构的苯并咪唑产物3q’。然而，七元环稠合衍生物1p的反应效率显著降低，仅获得24%的产物3p’，推测是在结构重组过程中产生的固有八元环张力所致。值得注意的是，化合物1q还可转化为吲唑产物2q及苯并咪唑产物Ts-3q。

随后，作者对苯并呋喃骨架编辑的范围进行了扩展(Fig. 4)。研究发现，与吲哚相比，自由基介导的氧化裂解过程通常效率更高。首先，当3-甲基苯并呋喃中的芳基上含有乙酰氧基、丙炔氧基、异戊烯基氧基与三氟磺酰氧基时，均可顺利进行反应，获得相应的苯并异噁唑产物(5a–5e，收率为24-74%)与苯并噁唑产物(6a–6c和6e，收率为62-80%)。稠环苯并呋喃4f (benzannellated benzofuran)，也易转化为相应的苯并异噁唑产物5f(61%)和苯并噁唑产物6f(69%)。其次，三氟乙酰胺取代的苯并呋喃4g，可以82%的收率得到苯并噁唑产物6g。然而，在碱性条件下，苯并异噁唑产物5g的产率显著降低(23%)，这归因于闭环过程中侧链酰胺基与肟基团之间发生了无效的N-N相互作用。值得注意的是，硅醚和氧化膦在该反应条件下兼容性良好，分别得到了苯并异噁唑产物5h(62%)和苯并噁唑产物6j(68%)。当苯并呋喃的3-位含有氰甲基时，经自由基介导的氧化断裂可生成的肟基团，随后作为亲核试剂进攻氰基单元，可以58%的收率得到异噁唑产物5i。值得注意的是，对于同时含有吲哚与苯并呋喃的底物4k，苯并呋喃部分具有更高的反应活性，可高效转化为苯并噁唑产物6k(50%)，而吲哚核心保持未反应状态。此外，2,3-二取代的苯并呋喃，也是合适的底物，获得相应的苯并异噁唑产物(5a和5m-5o，收率为46-61%)与苯并噁唑产物(6a和6m-6o，收率为40-83%)。

最后，作者对更为复杂的底物范围进行了扩展 (Fig. 5)。首先，萘普生-吲哚衍生物1r、吲哚-3-丙酸衍生物1s和非布司他-吲哚衍生物1t，均可顺利进行反应，获得相应的吲唑产物(2r–2t，收率为10-52%)与苯并咪唑产物(3r–3s，收率为10-54%)。其次，该策略也适用于生物活性分子和药物分子的后期衍生化，如受保护的色氨酸、含色氨酸的二/三肽、Brevianamide F、色胺衍生物、5-脂氧合酶抑制剂、Pimprinine、补骨脂素衍生物、奥沙普秦衍生物、吲哚美辛衍生物等，均可顺利获得相应的产物。同时，通过晶体结构，进一步证明了结构的正确性，如5r与5s。

总结：

德国明斯特大学的Armido Studer课题组报道一种全新的吲哚与苯并呋喃中的碳-氮原子置换及骨架编辑策略，分别实现了吲唑、苯并异噁唑、苯并咪唑及苯并噁唑的合成。同时，该策略具有广泛的底物范围，并可用于天然产物、药物分子等复杂分子的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。

参考文献：

[1] B. D. Dherange, P. Q. Kelly, J. P. Liles, M. S. Sigman, M. D. Levin, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11337. doi:10.1021/jacs.1c06287.
[2] J. C. Reisenbauer, O. Green, A. Franchino, P. Finkelstein, B. Morandi, Science 2022, 377, 1104. doi:10.1126/science.add1383.
[3] H. Saito, S. Otsuka, K. Nogi, H. Yorimitsu, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15315. doi:10.1021/jacs.6b10255.