铱催化立体选择性全合成（+）-Rubriflordilactone A

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铱催化立体选择性全合成（+）-Rubriflordilactone A

2025/6/6
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Author: CS editor

作者：Synthetic Pioneer

导读

近日，昆明植物所杨玉荣团队在J. Am. Chem. Soc.中发表论文，报道了Schisandra型nortriterpenoid——（+)-rubriflordilactone A的对映选择性全合成，关键在于后期γ-丁烯内酯片段的构建采用了Krische团队开发的Ir催化2-(烷氧羰基)烯丙基化反应。该合成还融合了多个高效策略，包括Carreira团队开发的Ir/胺双催化烯丙基化反应、Suzuki偶联以及Catellani反应，成功构建出关键中间体茚基碘代物。此外，通过内酯7的烷基化、RCM反应、Bestmann叶立德构建A环以及Morken团队开发的Pt催化的双硼化/氧化反应，最终实现ABCDEF六环骨架的立体选择性构建。

Ir-Catalyzed, Stereoselective Total Synthesis of (+)-Rubriflordilactone A

J. Liu, Z. Ni,L. Li, K. Wei, Y.-R. Yang*

J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP. doi: 10.1021/jacs.5c05000.

正文

木兰科（Schisandraceae）植物是多种具有生物活性的木脂素的重要来源。然而在过去二十年间，孙汉董团队从五味子属（Schisandra）植物中陆续分离出一系列高氧化态的新型nortriterpenoids。2011年，杨震团队首次完成了schindilactone A（Figure 1）的全合成^[1]，这一成果被认为是该类复杂萜类化合物化学合成的里程碑。此后，在杨震团队持续研究的同时，李昂、Anderson、汤平平、丁寒锋、桂敬汉和陈小明等团队也相继完成了多种schinortriterpenoids的全合成。在Sun团队报道的众多schinortriterpenoids中，有三个天然产物因其独特的多取代芳环结构而备受关注（Figure 1）。Rubriflordilactone A（1）与B（2）的相对构型已于2006年经孙汉董团队通过X射线单晶衍射确认^[2]；而pseudorubriflordilactone B（3）的相对构型则是近年来通过化学合成来确定的。尽管如此，受限于缺乏天然样品，这三种nortriterpenoids的绝对构型仍未确定。

2014年，李昂团队率先完成了rubriflordilactone A（1）的不对称全合成，关键步骤是通过6π电环化/芳构化反应构建五取代芳环^[3]。随后，Anderson团队也实现了该化合物的对映选择性合成，采用Pd或Co催化的2+2+2环化策略构建芳环^[4]。这两种不同的芳环构建策略也被分别应用于rubriflordilactone B（2）和pseudorubriflordilactone B（3）的后续合成中。2024年，陈小明团队报道了1的消旋合成，其关键步骤为o-QM型4+2环加成反应。在作者撰写本文期间，桂敬汉团队亦通过仿生骨架重组策略实现了2的对映选择性全合成。

作者对这类天然产物产生兴趣的原因主要有三点。首先，已有的合成策略采用6π电环化或2+2+2环化构建芳环，但尚未有工作直接利用芳环底物作为起始原料。其次，由于EFG三环中包含连续4~5个三级立体中心，三个目标分子在结构右侧存在显著差异，目前尚无文献可适用于三者的合成策略。第三，已有策略中γ-丁内酯G环的C23位立体中心尚未实现选择性构建（Scheme 1，1与2）。利用呋喃硅醚对氧鎓离子的加成（即vinylogous Mukaiyama aldol反应）可构建γ-丁内酯，但仅C22位具有良好立体选择性，C23位则表现为没有选择性，导致产物为近1:1的非对映异构体混合物。尤其在合成化合物2和3时，该策略用于最后一步时所得产物混合物无法分离。迄今为止，实现γ-丁内酯结构单元的立体选择性引入仍是一项具有挑战性的课题。例如，李昂课题组报道的一锅HWE烯化/oxa-Michael加成策略，以及作者团队近期发展的插烯Mannich(vinylogous Mannich)反应，均未能实现对该手性中心的有效控制（Scheme 1，3与4）。基于此，作者团队希望对化合物1–3进行全合成研究。在本工作中，作者报道了对rubriflordilactone A（1）立体选择性全合成的研究进展，重点突出其Ir催化的不对称烯丙基化策略。

如Scheme 2所示，作者设想在后期利用Krische团队报道的Ir催化2-(烷氧羰基)烯丙基化策略对醇中间体4进行反应，以实现γ-丁内酯结构的立体选择性构建^[5]。中间体4中的二氢吡喃环可由二醇经立体专一性的分子内S_N2反应构建，该二醇可来源于末端烯烃5的高对映选择性不对称双羟化。烯烃5可以由四环内酯化合物6进行官能团转换并构筑AB环得到。C环中的烯基结构可通过相应二烯体进行RCM反应形成，而该二烯中间体可由(S)-内酯7与苄基碘代物8的分子间烷基化反应获得。苄基碘代物8可由其醇前体快速制备，该醇前体则源自茚满碘代物9通过Catellani反应得到。所需的茚满10可通过芳基溴代物11经分子内Suzuki偶联反应制备而得。最后，利用Carreira团队开发的Ir/胺双催化烯丙基化策略^[6]，可将外消旋的烯丙醇12与丙醛转化为手性芳基溴化物11。

从市售芳醛13出发，与乙烯基Grignard试剂发生亲核加成反应，顺利得到烯丙醇12 （Scheme 3）。随后采用Carreira团队开发的[Ir(cod)Cl]₂/亚磷酰胺配体(S)-L与(R)-A双催化体系，在马来酸促进下，烯丙醇12与丙醛发生不对称烯丙基取代反应，获得手性醛14，产率68%，非对映比为7:1，对映体纯度高达99% ee。为避免醛基引发副反应，作者将14还原为醇后通过TBS保护，得到中间体11。随后，通过钯催化的分子内Suzuki偶联反应高效构建出茚满10，收率72%。以苄基醚为导向基，化合物10在碘与三氟乙酸银条件下发生选择性的碘代反应，得到茚满碘代物9。随后作者开展Catellani反应以进一步引入芳环上其余取代基。在梁永民团队的研究基础上^[7]，采用2-氰基-5-降冰片烯为临时介质，Pd(OAc)₂/三(2-呋喃基)膦为催化剂，溴甲酸乙酯与乙烯基三甲基硅烷分别作为亲电试剂与亲核试剂，成功将9转化为Catellani产物。该粗产物不经纯化直接以TFA脱除TMS基团，随后对因部分脱硅导致的羟基进行TBS重新保护，最后在碱性条件下水解乙酸酯，获得苄醇15。该三步操作仅需一次柱层析纯化，整体收率达75%。作者也尝试在碱性条件下一锅法同时脱除TMS与乙酸酯基时，TMS未被去除。最终，苄醇15经Appel卤代反应得到目标苄基碘代物8。

作者即着手将苄基碘代物8与(S)-内酯7进行烷基化连接。先由已知烯丙基二醇经一步Johnson–Claisen重排合成外消旋体(±)-7，随后通过与(S)-苯乙胺拆分获得(S)-与(R)-7。 (S)-7经LDA/HMPA区域选择性烯醇化后，与8进行烷基化反应，在乙烯基的立体位阻作用下，反应表现出良好的非对映选择性，获得二烯产物16。随后，在Grubbs第二代催化剂作用下，该二烯16顺利发生RCM反应，得到四环产物6。为进一步构建schinortriterpenoids特有的AB双环，作者采用Davis试剂在KHMDS作用下对6进行α-羟基化，获得17。该反应表现出良好的立体选择性，主要是由于Davis试剂从空间位阻较小的底面靠近烯醇负离子。17与Bestmann叶立德在甲苯中加热可顺利生成五环化合物18，进一步经Pd/C催化氢化还原双键，同时保留了苯醚保护基。随后，一锅法以CSA脱除TBS保护基，获得一级醇19。其中，AB环的氢化反应受底物控制，具有高度立体选择性，优先形成最稳定的顺式稠合5/5双环结构。Dess–Martin氧化剂将19氧化为醛，随后进行Wittig反应构建末端烯烃，获得目标中间体5。为实现该末端烯烃的对映选择性二羟基化，作者进行了大量尝试，最终发现Morken团队开发的Pt催化不对称双硼化/氧化策略可以顺利得到二醇（dr>20:1）^[8]，随后通过TBS保护得到中间体21。21经甲磺酰化后脱除苄醚，并在Cs₂CO₃促进下发生S_N2反应，成功构建二氢吡喃结构。此后，CSA脱除TBS保护基，获得目标ABCDEF六环骨架中间体4。在氢解过程中采用EtOH/THF（1:1）为混合溶剂，有助于避免TBS基团过早脱除。在获得关键醇4后，作者进行γ-丁内酯G环的构建。在(S)-Ir-BINAP催化剂作用下，丙烯酸酯22与醇4发生催化C−C偶联反应，得到γ-丁内酯23，（收率72%，dr>20:1）。最后，通过钌催化的双键异构化反应将环外双键异构化为环内双键，成功获得目标产物(+)-rubriflordilactone A（1）。其旋光度测得为[α]_D²⁰ +56.2 (c 0.12, MeOH)，与李昂团队 ([α]_D²⁴ +51.4, c 0.081, MeOH) 和Anderson团队 ([α]_D²⁵ +58.3, c 0.114, MeOH) 的文献数据吻合。

总结

杨玉荣团队成功实现结构复杂七环Schisandra型nortriterpenoid——(+)-rubriflordilactone A（1）的对映选择性全合成。该路线的一大亮点在于后期通过Krische团队开发的Ir催化2-(烷氧羰基)烯丙基化反应，首次将该策略应用于结构高度复杂的醇4，实现γ-丁内酯G环的高效、立体专一构建，代表该反应在天然产物合成中的首次策略性应用。此外，路线中还融合了Carreira团队开发的Ir/胺双催化体系构建手性芳基烯丙醇12、Suzuki偶联反应构建关键芳环、Catellani反应构建苄基碘代物8等一系列高效转化。通过内酯7的烷基化、RCM反应、Bestmann叶立德构建A环以及Morken团队开发的Pt催化的双硼化/氧化反应，最终实现ABCDEF六环骨架的立体选择性构建。该策略在右侧EFG环系中多个连续手性中心构建中展现出优异的立体化学控制，依赖Ir/胺催化反应的立体发散性，该方法有望拓展至rubriflordilactone B（2）与pseudorubriflordilactone B（3）的统一合成。

参考文献

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