Kihara 吲哚合成

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概要

Kihara吲哚合成 (Kihara indole synthesis)是通过强碱(正丁基锂)条件下原位生成的芳基锂试剂进行的分子内Barbier反应，进而完成的1-甲基-3-芳基吲哚与1-甲基-3-烷基吲哚及1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚的合成^[1]。该反应由日本Tokushima大学药学部的Kihara (木原勝, 徳島大学薬学部, Kihara Masaru, Faculty of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokushima) 在1995年首次报道。该方法学原料易得，产率中等，为1-甲基-3-芳基吲哚与1-甲基-3-烷基吲哚及1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚的合成开辟了新的途径。

基本文献

[1] M. Kihara, Y. Iwai, Y. Nagao, Heterocycles, 1995, 41, 2279. doi10.3987/COM-95-7177.

反应机理

反应实例

1-甲基-3-芳基吲哚的合成^[1]

1-甲基-3-烷基吲哚的合成^[1]

1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚的合成^[1]

实验步骤

1. Kihara吲哚合成

在-78^oC，氮气气氛下，将正丁基锂 (l.6 M 正己烷溶液，1.2 eq.)缓慢滴加至N-(2-碘苯基)-N-甲氨基甲基酮 (1 eq.)的无水四氢呋喃溶液 (底物浓度为0.11 M)中。维持-78^oC，将上述反应混合物搅拌15 min。15 min后，加入水淬灭反应。淬灭完成后，再加入乙醚进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。粗产物首先通过硅胶快速柱色谱 (DCM作为洗脱剂)分离出相应1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚组分，随后将该组分继续通过硅胶快速柱色谱 (DCM/正己烷 1:1v/v 作为洗脱剂)进行纯化，获得相应吲哚产物。

2. 在HCl/Et₂O条件下的脱水

向1-甲基-3-烷基-3-羟基吲哚或1-甲基-3-苯基-3-羟基吲哚的乙醚溶液中加入适量5% HCl溶液。再将上述混合物在室温下搅拌10 min。之后，加入适量10% KOH进行中和，随后，加入DCM进行萃取。将合并的有机相加水洗涤，再通过无水硫酸镁进行干燥。减压除去溶剂后，获得相应吲哚产物。